替格瑞洛与阿司匹林对脑梗死患者预后影响的对比研究

董芬芬，杨金锁，葛君琍

脑梗死是临床常见脑血管疾病之一，其致残率和致死率均较高，可严重威胁患者生命安全。据统计，脑梗死所致死亡约占全球总死亡人数的9%，其中65岁以下人群约占12%，已成为继缺血性心脏病后的第二大因病死亡原因[1]。大量临床研究证实，脑梗死患者在发病90 d内复发风险较高[2-5]。一项国外研究结果显示，美国每年发生脑梗死人数约有70万，其中复发性脑梗死约有20万[6-7]。目前，阿司匹林是全球应用最为广泛的抗血小板聚集药物。大量循证医学证据表明，阿司匹林(50～325 mg)可作为首选抗血小板聚集药物(Ⅰ级推荐，A级证据)，并在脑血管事件后的二级预防中获益[8-11]，但脑梗死后90 d内复发率仍较高，且中等剂量的阿司匹林具有出血风险[12-14]。替格瑞洛作为选择性P2Y12受体拮抗剂，具有起效快、作用强、药物清除速度快等优势，应用较为广泛，但有关其对脑梗死患者预后影响的研究报道较少。本研究旨在比较替格瑞洛与阿司匹林对脑梗死患者预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄48～75岁；(2)非心源性栓塞、非严重急性缺血性卒中或高危短暂脑缺血发作。排除标准：(1)对替格瑞洛或阿司匹林过敏者；(2)入组前24 h内行静脉、动脉溶栓或机械血栓切除术者；(3)采用非甾体类抗炎药物连续治疗≥7 d者；(4)凝血功能障碍者；(5)近30 d内行大手术者；(6)近6个月内有胃肠道出血者；(7)严重肝病患者；(8)需要用细胞色素P4503A(CYP3A)抑制剂或具有较窄治疗指标的CYP3A底物治疗者；(9)有心室动脉瘤、心房颤动病史，怀疑为心脏栓塞引起中风或短暂性脑缺血发作者；(10)肾衰竭需透析者；(11)无法理解或不遵医嘱执行者；(12)妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 一般资料 选取2016年6月—2017年6月宝鸡高新人民医院神经内科收治的脑梗死患者346例，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[15]中的脑梗死诊断标准。采用随机数字表法将所有患者分为阿司匹林组和替格瑞洛组，每组173例。两组患者性别、年龄、体质量、吸烟率、饮酒率、合并症及脑卒中病史比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 阿司匹林组患者发病后24 h内给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078)治疗，即第1天给予负荷剂量300 mg，第2天后给予维持剂量100 mg/次，1次/d；替格瑞洛组患者发病后24 h内给予替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字J20130020)治疗，即第1天给予负荷剂量180 mg，第2天后给予维持剂量90 mg/次，2次/d。两组患者均规律服药12个月。

1.4 观察指标 (1)采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评价两组患者治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月、治疗后6个月神经功能缺损程度，评分越高表明患者神经功能缺损程度越严重[16-18]。(2)记录两组患者治疗12个月后脑梗死复发及死亡情况。(3)记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 NIHSS评分 治疗前两组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1个月、3个月、6个月替格瑞洛组患者NIHSS评分低于阿司匹林组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table2 Comparison of NIHSS score between the two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月阿司匹林组17316.2±7.812.3±8.09.0±2.16.1±1.9格瑞洛组17315.4±2.311.1±1.88.5±1.65.6±1.3t值-1.168-2.065-2.677-2.990P值0.2450.0400.0080.003

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值

2.2 脑梗死复发及死亡情况 治疗12个月后替格瑞洛组患者复发率低于阿司匹林组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组患者病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表3 两组患者脑梗死复发及死亡情况比较〔n(%)〕

Table3 Comparison of recurrence of cerebral infarction and fatality rate between the two groups

组别例数复发死亡阿司匹林组17325(14.5)2(1.2)替格瑞洛组17312(6.9)4(2.3)χ2值5.1140.678P值0.0230.410

2.3 不良反应 治疗期间，替格瑞洛组患者出现脑出血1例，不良反应发生率为0.58%；阿司匹林组患者无一例出现脑出血。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.003，P>0.05)。

3 讨论

目前，脑梗死是全球范围内致残率、致死率均较高的一种脑血管疾病，其主要发病机制是动脉损伤部位出现血栓形成，而血栓形成主要由于血小板黏附、聚集和释放所致，其中动脉粥样硬化病变可促进血小板黏附、聚集和释放，进而导致血栓形成；另外，动脉粥样硬化病变发展和反复血栓形成易导致管腔闭塞，进而增加脑梗死发生风险。因此，抗血小板聚集药物在脑梗死治疗中发挥着重要作用[19-24]。此外，体内活化的血小板释放二磷酸腺苷(ADP)可结合血小板P2Y12受体并引起进行性和持续性血小板聚集，且该受体已成为临床上有效抗血小板药物研发的靶标。

替格瑞洛作为一种新型抗血小板聚集药物，是环戊基三唑并嘧啶的原型[23]，是2011年7月被美国食品药品管理局批准上市的选择性P2Y12受体拮抗剂，可选择性抑制ADP介导的血小板活化及聚集，其与氯吡格雷的作用机制相似[25-26]。2012年11月，替格瑞洛获得了国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的进口药品许可证(IDL)，获准在中国正式上市[27]。研究表明，替格瑞洛在脑梗死患者二级预防中较氯吡格雷具有更可靠的抗血小板作用，其血小板聚集抑制率、起效速度和药效维持时间均明显优于氯吡格雷[28-29]。既往研究结果显示，替格瑞洛是可直接作用于血小板P2Y12受体的非噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂[30-31]，其与血小板上的P2Y12结合是可逆的、摄入后无需代谢活化[32]；另外，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可明显降低脑梗死复发风险[33-34]。

本研究结果显示，治疗后1个月、3个月、6个月替格瑞洛组患者NIHSS评分低于阿司匹林组，提示与阿司匹林相比，替格瑞洛可更有效地改善脑梗死患者神经功能，促进患者神经功能恢复；治疗12个月后替格瑞洛组患者复发率低于阿司匹林组，而两组患者病死率间无差异，提示与阿司匹林相比，替格瑞洛有利于降低脑梗死复发率，与既往文献报道相一致[29]。此外，两组患者治疗期间不良反应间无差异，提示替格瑞洛治疗脑梗患者的安全性较高。

综上所述，与阿司匹林相比，替格瑞洛能更有效地改善脑梗死患者神经功能，降低复发率，且安全性较高。但本研究样本量较小、随访时间较短，结果结论仍有待大样本量、多中心、前瞻性研究进一步证实。

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