干燥综合征合并视神经脊髓炎患者远期预后及其影响因素研究

万 娜，成亚纯，许华明，肖娟娟

干燥综合征(Sjogren syndrome，SS)是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体为主的慢性自身免疫性疾病，发病隐匿，进展缓慢，易合并其他系统损伤，如消化系统、神经系统、呼吸系统等。视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是视神经和脊髓同时或相继受累而引发的急性或亚急性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，易复发，且多次复发后患者致残率升高。流行病学调查结果显示，自身免疫性疾病(如原发性SS、系统性红斑狼疮、甲状腺炎)患者NMO发生率为10%～40%[1-2]。本研究旨在分析SS合并NMO患者远期预后及其影响因素，为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2006年1月—2010年1月应城市人民医院神经内科收治的SS合并NMO患者81例，均符合《原发性干燥综合征2002年国际分类(诊断)标准》中的SS诊断标准[3]及WINGERCHUK等[4]提出的NMO诊断标准。所有患者中男17例，女64例；年龄22～76岁，平均年龄(51.5±13.7)岁；SS病程3个月～10年，平均SS病程(2.4±1.2)年。排除标准：(1)类风湿关节炎、系统性红斑狼疮引起的继发性SS患者；(2)随访时间<2年者；(3)病历资料不完整者。所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 方法 回顾性分析所有患者的临床资料，包括性别、年龄、SS病程、合并症(糖尿病、高血压、恶性肿瘤)、NMO发作次数、有无磁共振(MR)强化、水通道蛋白4(AQP4)抗体情况、抗核抗体(ANA)情况、干燥综合征A(SSA)抗体情况、干燥综合征B(SSB)抗体情况及临床扩展致残量表(Extended Disability Status Scale，EDSS)评分。EDSS总分10分，评分越高提示神经功能损伤越重。

1.3 随访 出院后通过电话、门诊等方式进行随访，随访截止时间为2017年1月，所有患者随访2～7年，平均随访(2.6±0.7)年。记录随访期间患者预后情况，死亡、疾病复发判定为预后不良。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理，计数资料分析采用χ2检验；SS合并NMO患者预后的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果 本组患者住院期间死亡3例、失访6例、临床资料不完整7例，完成随访65例，其中预后良好者47例(占72.3%)，预后不良者18例(占27.7%)。

2.2 不同临床特征患者远期预后比较 不同性别、年龄、SS病程、NMO发作次数、AQP4抗体情况及EDSS评分患者预后比较，差异有统计学意义(P<0.05)；有无糖尿病、高血压、恶性肿瘤、MR强化及不同ANA、SSA抗体、SSB抗体情况患者预后比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.3 多因素Logistic回归分析 将表1中有统计学差异的指标作为自变量，将预后作为因变量(变量赋值见表2)进行多因素Logistic回归分析，结果显示，性别、SS病程、NMO发作次数及AQP4抗体是SS合并NMO患者远期预后的影响因素(P<0.05，见表3)。

表2 变量赋值

表3 SS合并NMO患者远期预后影响因素的多因素Logistic回归分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of long-term prognosis in Sjogren syndrome patients merged with neuromyelitis optica

变量βSEχ2值P值OR(95%CI)性别1.3350.5835.244<0.053.800(1.212,11.914)年龄0.2440.2151.285>0.051.276(0.837,1.945)SS病程1.9640.4942.935<0.057.128(2.707,18.770)NMO发作次数1.2530.5843.754<0.053.501(1.114,10.997)AQP4抗体1.4730.3134.117<0.054.362(2.362,8.057)EDSS评分1.7030.9253.390>0.055.490(0.896,33.650)

表1 不同临床特征患者远期预后比较〔n(%)〕

Table1 Comparison of long-term prognosis in patients with different clinical features

临床特征预后良好(n=47)预后不良(n=18)χ2值P值性别2.719<0.05 男13(27.7)2(11.1) 女34(72.3)16(88.9)年龄(岁)2.521<0.05 ≥5024(51.1)11(61.1) <5023(48.9)7(38.9)SS病程(年)3.534<0.05 <129(61.7)2(11.1) 1～313(27.7)5(27.8) >35(10.6)11(61.1)糖尿病0.774>0.05 有11(23.4)4(22.2) 无36(76.6)14(77.8)高血压1.493>0.05 有9(19.2)5(27.8) 无38(80.8)13(72.2)恶性肿瘤1.282>0.05 有7(14.9)3(16.7) 无40(85.1)15(83.3)NMO发作次数(次)3.175<0.05 131(66.0)3(16.7) 213(27.7)6(33.3) ≥33(6.3)9(50.0)MR强化1.655>0.05 有12(25.5)3(16.7) 无35(74.5)15(83.3)AQP4抗体2.961<0.05 阳性33(70.2)16(88.9) 阴性14(29.8)2(11.1)ANA1.346>0.05 阳性35(74.5)14(77.8) 阴性12(25.5)4(22.2)SSA抗体0.826>0.05 阳性45(95.7)17(94.4) 阴性2(4.3)1(5.6)SSB抗体1.015>0.05 阳性39(83.0)15(83.3) 阴性8(17.0)3(16.7)EDSS评分(分)2.607<0.05 ≥627(57.4)12(66.7) <620(42.6)6(33.3)

注：SS=干燥综合征；NMO=视神经脊髓炎，MR=磁共振，AQP4=水通道蛋白4，ANA=抗核抗体，SSA=干燥综合征A，SSB=干燥综合征B，EDSS=临床扩展致残量表

3 讨论

SS是一种全身性慢性炎性自身免疫性疾病，常见症状为口、眼干燥，同时伴有不同程度内脏损伤[5]。据统计数据显示，我国居民SS患病率为0.29%～0.77%，且老年SS患病率较高，为3%～4%，位居我国常见慢性炎性自身免疫性疾病第二位[6]。SS的发病基础为免疫功能紊乱，可引起T淋巴细胞、B淋巴细胞活化增殖，导致机体产生大量自身抗体(如AQP4抗体、ANA、SSA抗体及SSB抗体)和免疫球蛋白；同时，活化的T淋巴细胞和抗原递呈细胞会产生大量致炎性因子，进而导致机体发生免疫性炎性反应[7-8]。目前，SS病因及发病机制尚不完全明确，多数学者认为其是在遗传易感基础上经环境因素触发所致[9-10]。

NMO主要累及视神经、视交叉和脊髓(胸段与颈段)，多数患者视神经受累在先，以双侧视神经损伤为主；脊髓炎以急性横贯性脊髓损伤为主[11]，即脊髓磁共振成像(MRI)显示纵向病变≥3个脊柱节段。既往研究结果显示，NMO累及视神经与视交叉时会出现视力下降，严重者甚至出现失明，患者视野改变多表现为暗点或生理盲点扩大，可表现为单侧或双侧视神经炎，偶伴疼痛[12]。ZHANG等[13]研究结果显示，NMO首次发病且病情达高峰时患眼完全失明率高达40%。多数NMO患者经及时治疗后视力有所改善，但NMO复发患者视力损伤会进一步加重[14]。

李俊艺等[15]研究结果显示，SS合并NMO进展缓慢，且症状较为复杂。本研究对65例SS合并NMO患者平均随访(2.6±0.7)年，结果显示，预后不良者所占比例为27.7%；多因素Logistic回归分析结果显示，性别、SS病程、发作次数及AQP4抗体是SS合并NMO患者远期预后的影响因素。分析其原因可能为SS病程越长、NMO发作次数越多的患者机体功能越差，病情易复发，故导致预后不良。既往研究结果显示，复发性纵向延伸性脊髓炎和复发性视神经炎患者血清AQP4抗体阳性检出率较高[16]，故血清AQP4抗体阳性患者更易复发，转为NMO的风险更高，预后更差。

综上所述，SS合并NMO患者远期预后较差，性别、SS病程、NMO发作次数及AQP4抗体是SS合并NMO患者远期预后的影响因素，应引起临床重视。

作者贡献：万娜进行文章的构思与设计，撰写论文，进行论文的修订；肖娟娟进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；成亚纯、许华明进行数据收集、整理、分析；成亚纯进行结果分析与解释。

本文无利益冲突。

【编后语】

本研究通过收集十余年的临床资料及3年左右的随访，分析了SS合并NMO患者远期预后及其影响因素，有一定创新性，且统计学处理正确可靠，指导参考价值较高；但由于SS、NMO发病率较低，因此收集的病例数有限，且未针对其远期预后的影响因素提出有针对性的防治措施，有待于在今后的研究中进一步完善。

[1]吴德鸿，韦双双，陈娇，等.中西医结合治疗原发性干燥综合征的Meta分析[J].中华中医药学刊，2017，35(7)：1730-1734.

[2]王苏，樊永平，张永超，等.中医辨证论治对视神经脊髓炎年复发率影响的临床检查[J].中华中医药杂志，2014，29(12)：3814-3816.

[3]SON M，KIM D，PARK K S，et al.Detection of aquaporin-4 antibody using aquaporin-4 extracellular loop-based carbon nanotube biosensor for the diagnosis of neuromyelitis optica[J].Biosens Bioelectron，2016，78：87-91.DOI：10.1016/j.bios.2015.11.029.

[4]WINGERCHUK D M，LENNON V A，LUCCHINETTI C F，et al.The spectrum of neuromyelitis optica[J].Lancet Neurol，2007，6(9)：805-815.

[5]宣磊，屈洋，董振华，等.原发性干燥综合征皮肤黏膜损害[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2015，9(3)：218-221.DOI：10.3969/j.issn.1673-8705.2015.03.012.

[6]李志宇，王新昌，孙晗，等.唾液代谢组学在中医药治疗干燥综合征研究中的优势[J].中华中医药学刊，2017，35(8)：2030-2032.

[7]郝洪军，刘冉，刘琳琳，等.视神经脊髓炎谱系疾病AQP4抗体/NMO-IgG 阳性患者的分析[J].中华临床医师杂志(电子版)，2015，9(21)：3844-3848.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2015.21.005.

[8]刘怡，邓昊.帕夫林胶囊联合甲氨蝶呤治疗干燥综合征的临床分析[J].中华全科医学，2016，14(2)：230-231，278.DOI：10.16766/j.cnki.issn.1674-4152.2016.02.022.

[9]李华，王吉波，王丽芹，等.干燥综合征患者EB病毒感染分析[J].中华医院感染学杂志，2014，24(24)：6154-6155，6176.DOI：10.11816/cn.ni.2014-135126.

[10]张静茹，董慧芳，张美妮，等.视神经脊髓炎与血脑屏障[J].中华脑科疾病与康复杂志(电子版)，2016，6(3)：177-180.DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-123X.2016.03.011.

[11]KOGA T，MIZOKAMI A，NAKASHIMA M，et al.Histological improvement in salivary gland along with effector memory Th17-1 cell reduction in a primary Sjogren′s syndrome patient with dermatomy- ositis and diffuse large B-cell lymphoma by R-CHOP therapy[J].Clinical Immunology，2016，4(165)： 35-37.

[12]葛琳，赵瑞英，邓俊花，等.针刺对路氏润燥汤治疗原发性干燥综合征眼干症状增效作用[J].中华中医药杂志，2016，32(1)：344-346.

[13]ZHANG D Q，JIA K ，WANG R，et al.Decreased serum IL-27 and IL-35 levels are associated with disease severity in neuromyelitis optica spectrum disorders[J].J Neuroimmunol，2016，293：100-104.DOI10.1016/j.jneuroim.2016.03.004.

[14]LUCIANO N，BALDINI C，TARANTINI G，et al.Ultrasonography of major salivary glands： a highly specific tool for distinguishing primary Sjogren′s syndrome from undifferentiated connective tissue diseases[J].Rheumatology(Oxford)，2015，54(12)：2198-2204.DOI：10.1093/rheumatology/kev253.

[15]李俊艺，梁晖，崔晓萍，等.视神经脊髓炎谱系疾病合并干燥综合征临床病例研究[J].中外医疗，2016，35(6)：60-61，90.DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.35.060.

[16]陈静炯，许丹，赵玉武.原发性干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病临床分析及文献复习[J].中国现代神经疾病杂志，2013，13(5)：441-446.