腹腔镜手术联合米非司酮治疗子宫内膜异位症效果观察

高剑华，陈玉蓉，崔静，陈运群

(1东方市人民医院，海南东方572600；2海南省农垦三亚医院)

腹腔镜手术联合米非司酮治疗子宫内膜异位症效果观察

高剑华1，陈玉蓉2，崔静1，陈运群1

(1东方市人民医院，海南东方572600；2海南省农垦三亚医院)

目的 观察腹腔镜手术联合米非司酮治疗子宫内膜异位症的疗效，以及对患者血清骨桥蛋白(OPN)、组织抑制因子1(TIMP-1)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平的影响。方法 将120例子宫内膜异位症患者随机分为A、B、C组各40例，均实施腹腔镜手术治疗；A、B组于术后第1次月经来潮第1天分别开始口服米非司酮25、10 mg，1次/d，疗程3个月。治疗前后取静脉血检测血清OPN、TIMP-1和MMP-9，复查B超评价临床疗效及复发情况。结果 各组治疗后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平低于治疗前(P均<0.05)，且A、B组治疗后各指标均低于C组(P均<0.05)，但A组和B组各指标比较无统计学意义(P均>0.05)；A组和B组治疗总有效率均高于C组而复发率低于C组(P均<0.05)，A组和B组治疗总有效率、复发率比较无统计学意义(P均>0.05)。结论 腹腔镜手术联合米非司酮治疗子宫内膜异位症可明显降低血清OPN、TIMP-1、MMP-9水平，提高患者疗效，且低剂量米非司酮即可取得较好效果。

子宫内膜异位症；米司非酮；腹腔镜手术；骨桥蛋白；组织抑制因子1；基质金属蛋白酶9

子宫内膜异位症是常见的妇科疾病之一[1]，其特点是子宫内膜出现异位黏附、侵袭，临床表现为腹部疼痛、性交痛，甚至导致不孕[2，3]，给女性健康带来不良影响。近年来子宫内膜异位症发病率呈逐年递增趋势[4]，目前临床多采用腹腔镜手术治疗，但单一手术疗效不理想，复发率较高[5]。本研究应用腹腔镜手术联合不同剂量米非司酮治疗，观察其对子宫内膜异位症患者血清骨桥蛋白(OPN)、组织抑制因子-1(TIMP-1)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平的影响及临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准：①处于月经分泌期，且暂无妊娠要求者；②术前3个月内未服用糖皮质激素、促排卵药、避孕药等激素类药物；③腹腔镜下行保守性手术，并经术后病理检查确诊的子宫内膜异位症患者；④无生殖系统疾病及恶性肿瘤；⑤心、肝、肾功能正常，无药物禁忌证；⑥精神状态好,能积极配合研究。收集2014年1月～2016年1月东方市人民医院收治的子宫内膜异位症患者120例，年龄20～51岁，病程7个月～9年；未婚16例，已婚104例；痛经46例，月经失调25例，不孕23例，经期腰骶部不适26例；盆腔B超提示卵巢巧克力囊肿64例，子宫骶韧带、阴道后穹窿或峡部有触痛结节56例。将患者随机分为A、B、C组各40例，三组临床资料具有可比性(P均>0.05)。本研究获我院伦理委员会审批,患者及其家属知情同意。

1.2 治疗方法 三组均在月经结束第3～7天后给予腹腔镜手术治疗，完善术前常规检查。采用全身麻醉或连续硬膜外麻醉，术中对患者的盆腹腔进行全面探查；分离粘连，基本恢复患者的盆腔解剖结构，卵巢内行囊肿剔除术以及盆腔内异位灶去除术。不孕患者术中还需行双侧输卵管美蓝通液术,若输卵管远端不通则行输卵管造口术。术毕所有患者服用抗生素3～5 d抗感染。A、B组术后第1次月经来潮第1天分别开始口服米非司酮25、10 mg，1次/d，疗程3个月。

1.3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9检测方法 分别于术前和术后3个月收集患者静脉血5 mL，以3 000 r/min离心15 min，收集血清，-20 ℃保存备用。采用ELISA法检测血清OPN、TIMP-1和MMP-9，试剂盒购自北京乐博生物科技有限公司，实验步骤严格按照说明书操作。

1.4 疗效评价方法 所有患者治疗3个月后，询问患者不规则腹痛、痛经、月经紊乱和性交痛等自觉症状，并行B超复查，评价患者临床疗效及复发情况。疗效评定标准：显效为自觉症状及体征全部消失；有效为自觉症状及体征减轻，盆腔包块缩小1/2以上；无效为自觉症状及体征无明显变化或加重。总有效率=显效率+有效率。

2 结果

2.1 三组治疗前后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平比较 各组治疗后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平低于治疗前(P均<0.05)，且A、B组治疗后各指标均低于C组(P均<0.05)，但A组和B组各指标比较无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 三组治疗前后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与C组治疗后比较，bP<0.05。

2.2 三组临床疗效比较 A组和B组治疗总有效率均高于C组(P均<0.05)，A组和B组治疗总有效率比较无统计学意义(P>0.05)，见表2。A组和B组分别有1例(2.5%)和2例(5.0%)复发，差异无统计学意义(P>0.05)；C组有9例(22.5%)复发，复发率高于A组和B组(P均<0.05)。

表2 三组临床疗效比较

注：与C组比较，aP<0.05。

3 讨论

子宫内膜异位症多见于育龄妇女，易反复发作，严重影响女性健康。通过腹腔镜进行针对性治疗，可促进子宫内膜异位症患者卵巢输卵管功能的恢复，有利于术后成功受孕[6]。但单一的手术治疗往往复发率高达40%以上，预后疗效不理想[7]。由于子宫内膜异位症需经过腹腔镜检查或剖腹探查确诊，因此药物治疗必然在腹腔镜检查之后[8]。米非司酮是作用于受体水平的孕激素受体拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位获得了理想的治疗效果[9]。其作用机制是通过作用于各种细胞因子、炎性因子以及凋亡因子，进而减少异位内膜的种植和加速异位内膜细胞的凋亡，最终导致异位内膜变性、萎缩、坏死，达到治疗疾病的目的[10]。因此，本研究应用腹腔镜结合不同剂量米非司酮治疗，探讨其对子宫内膜异位症患者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的影响及临床疗效。

子宫内膜异位症具有与恶性肿瘤相似的生物学特征，表现为浸润、侵袭、无限制生长、减少凋亡细胞数量和易于复发等[11]。许多研究[12]表明，OPN、TIMP-1及MMP-9在子宫内膜异位症发病过程中起关键性作用。OPN是一种多功能分泌型磷酸化糖蛋白，具有促肿瘤恶化、抑制凋亡、血管生成等作用[13]。子宫内膜异位症能借助OPN介导的黏附作用，以此来促进异位内膜细胞黏附并侵袭盆腔内的组织器官表面及周围组织，导致细胞增生和新生血管，最终形成异位病灶。OPN可通过促进MMPs的分泌并加强MMPs参与子宫内膜异位症的种植过程；MMPs可增强异位子宫内膜的侵袭力，有利于异位内膜的生长、种植及侵袭，促进子宫内膜异位症的发生与发展。MMP-9是一种可以降解细胞外基质和基底膜的重要酶类，而基底膜和细胞外基质的降解与异位症的形成有着紧密的联系。TIMPs是MMPs天然的特异性抑制剂，TIMP-1作为MMP-9的特异性抑制剂，正常时两者以1∶1结合，一旦TIMP-1/MMP-9平衡失调，将导致子宫内膜异位种植[14]。

本研究结果显示，单纯采用腹腔镜手术治疗的C组术后复发率远高于A组和B组，且A组和B组疗效远优于C组，但使用不同剂量米司非酮的A组(25 mg米司非酮)和B组(10 mg米司非酮)其术后复发率和总有效率比较无统计学差异。此结果提示了腹腔镜结合米司非酮治疗子宫内膜异位症疗效显著。本研究结果还表明，子宫内膜异位症患者血清OPN、TIMP-1和MMP-9均呈高表达状态，TIMP-1/MMP-9失衡，提示OPN、TIMP-1、MMP-9与子宫内膜异位的发生、发展相关。接受治疗后，患者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平都有下降，其中A组和B组血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平低于C组，而A组和B组治疗后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平比较差异无统计学意义。提示25 mg米司非酮与10 mg米司非酮相比，治疗子宫内膜异位疗效相当。因此，临床可采用腹腔镜结合小剂量米非司酮治疗子宫内膜异位症，不仅可以明显降低血清OPN、TIMP-1、MMP-9水平，改善患者病情，疗效显著，且价格低廉，值得临床推广。

[1] Wimberger P, Grbling N, Riehn A, et al. Endometriosisa chameleon: patients′ perception of clinical symptoms, treatmentstrategies and their impact on symptoms[J]. Geburtshilfe Frauenheilkd, 2014,74(10):940-946.

[2] Benagiano G, Brosens I, Lippi D. The history of endometriosis[J]. Gynecol Obstet Invest, 2014,78(1): 1-9.

[3] Sun Y, Fang M, Davies H, et al. Mifepristone: a potential clinical agent based on its anti-progesterone and anti-glucocorticoid properties[J]. Gynecol Endocrinol, 2014,30(3):169-173.

[4] 岳静,靳镭.子宫内膜异位症对女性生育力的影响及评估方法[J].实用妇产科杂志,2015,31(1):7-9.

[5] 王莉,江春,袁少洋.腹腔镜联合药物治疗子宫内膜异位症的疗效观察[J].中国内镜杂志,2013,19(10):1075-1078.

[6] 王宁宁.腹腔镜联合药物治疗子宫内膜异位症的疗效[J].江苏医药,2014,40(16):1910-1912.

[7] 邬巧霞.腹腔镜手术联合米非司酮治疗子宫内膜异位症的临床研究[J].中国妇幼保健,2010,25(23):3355-3356.

[8] 张岩,魏力,赵巍,等.腹腔镜配合药物治疗子宫内膜异位症效果分析[J].中国内镜杂志, 2013,19(11):1157-1160.

[9] Helmestam M, lindgren KE, Stavreusevers A, et al. Mifepristone-exposured human endometrial endothelial cells invitro[J]. Reprod Sci, 2014,21(3):408-414.

[10] Li X, Bao Y, Fang P, et al. Effect of mifepristone on CO-both in eutopic and ectopic endometrium in mouse endometriotic model[J]. Arch Gynecol Obstet, 2012,286 (4):939-946.

[11] 李雷,冷金花.子宫内膜异位症及其治疗对女性生育影响的研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2013,29(5):393-396.

[12] 岳庆阳,解芳,张丽红,等.血清MMP-3和TIMP-1水平在子宫内膜异位症诊断中的意义[J]. 临床误诊误治,2013,6 (6): 83-85.

[13] 李爱华,刘风青,靳卫国.子宫内膜异位症患者组织中骨桥蛋白及配体整合素αVβ3的表达及对血管生成的影响[J].中国妇产科临床杂志,2013,14(6): 533-535.

[14] 王晶华,邵明婷.腹腔镜和米非司酮对子宫内膜异位症MMP-9/TIMP-1的影响[J].中华全科医学,2013,11(2):214-215.

海南省东方市科学研究院课题(DFKJXM201601)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.10.025

R714.22

B

1002-266X(2017)10-0072-03

2016-11-07)