结直肠癌患者术后服用十全大补汤联合化疗对血清TGF-β1水平的影响

王本军，白克运，李云霞

(1山东中医药大学附属医院，济南250014；2济南市槐荫人民医院)

结直肠癌患者术后服用十全大补汤联合化疗对血清TGF-β1水平的影响

王本军1，白克运1，李云霞2

(1山东中医药大学附属医院，济南250014；2济南市槐荫人民医院)

目的 观察结直肠癌根治术患者术后口服十全大补汤联合化疗对血清TGF-β1水平的影响。方法 将60例施行结直肠癌根治术患者随机分为观察组和对照组各30例，术后第14天行第1周期化疗，采用FOLFOX4化疗方案治疗12个周期；观察组术后第7天开始口服十全大补汤，直至化疗结束。术后第1周、6个月以及12个月采用ELISA法检测血清TGF-β1，观察术后1年复发情况。结果 两组术后第1周血清TGF-β1水平无统计学差异，术后第6、12个月时血清TGF-β1水平均较术后第1周下降(P均<0.01)，且同时点观察组血清TGF-β1水平低于对照组(P均<0.01)。术后1年内观察组复发1例(3.33%)，对照组复发4例(13.33%)；两组复发率比较，P<0.01。结论 结直肠癌根治术患者术后服用十全大补汤联合化疗可降低血清TGF-β1水平，从而降低结直肠癌患者术后复发。

结直肠癌；十全大补汤；中药；化学疗法；转化生长因子β1；肿瘤复发

转化生长因子β1(TGF-β1)是具有强大作用的免疫抑制因子，对肿瘤逃避正常的免疫监视起到非常重要的作用，同时可促进肿瘤新生血管生成，诱导上皮间质转化致肿瘤转移，与肿瘤的发生、发展、转移等关系密切[1～3]。在以往的研究中，十全大补汤的抗癌疗效已经获得肯定，可增强人体的免疫监控能力，从人体整体角度减少癌细胞的免疫逃逸作用已得到初步认识；但是，在多靶点调控TGF-β1表达减少结直肠癌根治性切除术后复发和转移等方面，尚未见相关报道。我们对30例结直肠癌患者术后应用十全大补汤口服联合化疗，观察其血清TGF-β1水平变化，旨在探讨十全大补汤减少结直肠癌根治术后复发转移的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选标准：①年龄18～80岁；②经结肠镜和术后病理证实为原发性结直肠癌；③术前均未行放化疗及生物治疗等抗肿瘤治疗者；④排除有广泛肿瘤转移，合并病情较重的贫血、糖尿病、心脑血管疾病以及肝、肾、造血系统等疾病，以及合并急性肠梗阻、消化道大出血、穿孔等急症手术者；⑤顺利实施结直肠癌根治术，均由同一组医生完成；⑥能够坚持使用FOLFOX4方案化疗及中药治疗者。于山东中医药大学附属医院2013年6月～2015年6月选择符合标准者60 例，男34 例、女26 例，年龄(58.53±13.09)岁；结肠癌22 例, 直肠癌38 例。将患者随机分为观察组和对照组各30例，其临床资料具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者或家属均知情同意。

1.2 治疗方法 两组自术后第1天起，常规应用抗生素，静脉营养支持，于术后第14天行第1周期化疗，采用FOLFOX4化疗方案治疗。FOLFOX4方案：奥沙利铂(LOHP) 85 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙(CF)200 mg/m2，静脉滴注2 h，第1～2天；5-氟尿嘧啶(5-FU) 400 mg/m2，静脉推注，第1～2天；5-FU 600 mg/m2，持续静脉滴入22 h，第1～2天，14 d为1 个周期，共化疗12个周期。观察组术后第7天(患者胃肠功能恢复)开始口服十全大补汤，早、晚各1次，直至化疗结束。十全大补汤组成及药物用量：熟地30 g，茯苓30 g，人参12 g，炙甘草9 g，肉桂6 g，川芎15 g，白术30 g，当归15g，白芍15g，黄芪30 g 。

1.3 血清TGF-β1检测方法 分别于结直肠癌根治术后第1周、6个月以及12个月时，抽取清晨空腹外周静脉血2 mL，以EDTA-Na2抗凝；4 ℃下3 000 r/min离心5 min,取血清-80 ℃冰箱保存待测。采用ELISA法检测血清TGF-β1，操作严格按试剂盒说明进行。人TGF-β1检测试剂盒由上海博蕴生物科技有限公司提供。

1.4 肿瘤复发观察方法 术后均随访1年，如临床怀疑肿瘤复发，复查血清CEA、CA19-9水平升高，行结肠镜检查、胸腹盆CT扫描，必要时可行PET-CT检查来判定结直肠癌复发。

2 结果

2.1 两组术后各时点血清TGF-β1水平比较 两组术后第1周血清TGF-β1水平无统计学差异，表明二者在用药治疗前具有可比性；两组术后第6、12个月时血清TGF-β1水平均较术后第1周下降(P均<0.01)，且同时点观察组血清TGF-β1水平低于对照组(P均<0.01)。见表1。

表1 两组术后各时点血清TGF-β1水平比较

注：与同组要后第1周比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05。

2.2 两组术后1年内复发情况比较 术后1年内观察组复发1例(3.33%)，对照组复发4例(13.33%)；两组复发率比较，P<0.01。

3 讨论

结直肠癌术后复发是影响患者术后生存率至关重要的因素，其过程非常复杂。对于术后复发的原因，目前有以下几方面的论述：①肿瘤转移基因如Bmi-1[4]、S100A4[5]在结直肠癌中表达普遍上调，且介导肿瘤的生物学行为，可促进肿瘤转移。②癌症复发和转移不仅依靠新生血管形成，还与细胞外基质降解有关；复发转移过程中，癌细胞须先突破细胞外基质，然后沿基底膜缺损和基质空隙向周围生长，最终引起肿瘤的复发转移[6]。③肿瘤炎性微环境通过调节上皮细胞向间充质细胞转变来启动肿瘤转移，通过降解细胞外基质破坏细胞外基质膜促进肿瘤细胞侵袭；同时，炎性微环境可促进肿瘤血管新生，为肿瘤的发生、发展提供保障[7]。

TGF-β1是一种功能多样的细胞因子，目前许多研究证实其可调节不同细胞的多种生物学过程，比如细胞的增殖、分化、凋亡以及运动[8]，且具有双向调节作用。研究[9，10]表明，在正常组织和肿瘤组织中TGF-β1具有完全不同的功能。在正常肠上皮细胞中和肿瘤的早期阶段，TGF-β1信号通路通过抑制细胞增殖、促进分化和凋亡发挥抑制肿瘤作用；但在肿瘤发展的晚期，TGF-β1起到促进肿瘤复发、转移和肿瘤干细胞的维护[11]，这个开关可以触发是因为肿瘤细胞利用了TGF-β1信号通路。此外有报道称，TGF-β1可以实现诱导EMT的发生，此过程需要通过调控逆转录因子的表达来实现[12]；同时该因子不仅可影响机体自身的肿瘤细胞来诱导 EMT ，也可经由旁分泌通过调节胞外基质的方式来实现[13]。潜在的TGF-β1复合体在恶性肿瘤不同分化和病理阶段逐步增加，而且只有TGF-β1高水平才会降低癌症患者生存率[14]。

近年来，尽管通过手术、放化疗以及靶向治疗对于结直肠癌的治疗取得良好效果，但是仍然不能将癌细胞全部消灭[15]。中医学认为，结直肠癌的发生多因忧思抑郁、气滞血瘀、湿毒瘀滞凝结而成，然而病之根本乃正气不足、气血亏损，且随着肿瘤的发展会加剧气血耗损，故用药当选固本培源、补益气血之剂。十全大补汤以补气之经典方四君子汤联合补血之代表方四物汤，加黄芪甘温补气、肉桂大热温阳而成。诸药相互配合，补气与升阳并举，养血不离温通，共奏大补气血、温通升阳之功。本研究结果显示，十全大补汤口服配合FOLFOX4方案化疗对结直肠癌患者外周血清TGF-β1水平的降低程度大于单纯化疗者，且术后追踪观察1年发现该治疗方法可降低结直肠癌术后复发率。与以往单纯通过迅速杀灭、清除肿瘤细胞所采取的放疗、化疗等杀伤性很强的治疗策略不同，十全大补汤能提高机体的免疫监控能力，减少肿瘤的免疫逃逸，多靶点、整体抑制肿瘤的浸润与转移，是治疗结直肠癌的另一种提高疗效的思路。

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山东省自然科学基金资助项目(ZR2013HM43)；山东省中医药科技发展计划项目(2013ZDZK-029)。

白克运(E-mail： sdbky@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.10.013

R735.3

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1002-266X(2017)10-0042-03

2016-10-23)