有机锡化合物对生物的毒性效应的研究进展

朱凌娇，李 倩，吴玲玲

(同济大学 环境科学与工程学院，上海 200092)

· 综 述 ·

有机锡化合物对生物的毒性效应的研究进展

朱凌娇，李 倩，吴玲玲

(同济大学 环境科学与工程学院，上海 200092)

在现今世界范围内，有机锡化合物已被广泛应用于杀虫剂、除草剂、木材保护剂、防污漆和聚氯乙烯稳定剂等，因此对人类日常生活产生重要影响。综述有机锡化合物对生物的生殖毒性、遗传毒性、免疫毒性以及神经毒性等方面的研究进展，为进一步研究其致毒机制和健康风险提供参考。

有机锡化合物；生殖毒性；遗传毒性；免疫毒性；神经毒性

有机锡是一种金属有机化合物，通式为RnSnX4-n，R为烃基，X为阴离子，其中锡元素和烃基中的碳元素直接结合形成Sn-C键，性质稳定，只有在强酸、强碱、紫外线或氧化剂的作用下才能断裂[1]。有机锡化合物主要分为一烃基锡(RSnX3)、二烃基锡(R2SnX2)、三烃基锡(R3SnX)和四烃基锡(R4Sn)，广泛应用于杀虫剂、除草剂、木材保护剂、防污漆和聚氯乙烯稳定剂等。其中用于海洋船体防污的三丁基锡(TBT)涂料最多，它能有效防止海洋附着生物如海藻、软体动物、海绵等对船体、码头、钻井平台等的侵蚀。然而，上个世纪70年代末期，人们发现在法国Arcachon湾养殖的牡蛎贝壳钙化异常，厚度增加，繁殖力下降，其市场价值受到严重威胁[2]，这正是有机锡的污染造成的[3]。由此，科学家开始对有机锡化合物对生物的致毒效应展开研究。有研究表明，有机锡化合物对生物产生不同程度的毒性效应，其毒性顺序为R3SnX>R2SnX2>RSnX3，R4Sn一般认为是无毒的[4]。R3SnX中以TBT的毒性最强且应用最广泛，对环境造成了一定程度的污染。谢永红[5]等发现TBT可以显著影响派格棍形藻、聚生角毛藻、简裸甲藻的光合活性。Inoue[6]等人研究表明，当水中TBT浓度为0.191μg/L时，珍珠贝(Pinctadafucatamartensii)胚胎发育成功的概率会下降17%。上个世纪80年代中期开始，法国、英国、美国等国家陆续限制和禁止TBT的使用[7]，2001年10月，国际海事组织成员国审议并通过了《2001年国际控制船舶有害防污系统公约》(AFS公约)，该条约的附则I要求，2003年1月1日起，所有船舶不得再施涂含有TBT防污漆，到2008年，全面禁止涂有有机锡涂料的船舶的使用[8]。2011年6月我国正式加入AFS公约[9]，逐步加强对有机锡污染的控制。

目前，关于有机锡化合物对生物的致毒效应主要集中于以下几个方面。

1 生殖毒性

TBT作为一种环境内分泌干扰物(EDCs)，会对生物的生殖系统产生毒性效应。表1综述了TBT对生物的生殖毒性效应。研究发现，TBT能使软体动物发生性畸变[10]，有致雄作用(表1)。软体动物对TBT的作用十分敏感，当水中TBT浓度大于20ng/L时，双壳类软体动物的繁殖就会受到影响[11]。调查显示，受有机锡的影响，目前已经有268种腹足纲软体动物的雌性个体雄性化[12]。TBT同时也有致雌的作用，可以引起雌性软体动物、鱼类体内的睾酮含量、雌二醇含量发生变化(表1)，也能导致雄性软体动物、鱼类精子活性下降，形态异常(表2)，同时也能导致其子代的孵化率下降(表3)。在较高浓度下，TBT也能使哺乳动物的性激素含量异常，生殖器官发生病变，甚至对子代的生殖系统产生影响(表1)。由此可见，TBT的生殖毒性危害十分广泛，甚至对生物的繁衍与延续产生影响。

2 遗传毒性

DNA损伤包括DNA链断裂、DNA位点突变、DNA双链畸变等多种形式，导致遗传特征发生改变。研究表明，TBT能使细胞内活性氧簇(ROS)含量升高，导致细胞氧化损伤，从而引起DNA的损伤。TBT可以对海洋生物[21-22]、淡水生物[23]、陆生哺乳动物[24]造成不同程度的DNA损伤(表4)，且损伤程度与TBT浓度呈正相关[21](图1)。

图1 不同浓度TBT暴露下牡蛎鳃细胞 DNA 损伤程度[21]Fig.1 DNA damage of gill cells of oyster exposed to different TBT concentrations [21]

表1 TBT的致雄作用Tab.1 Imposex development caused by TBT

表2 TBT的致雌作用Tab.2 Imposex development caused by TBT

表3 TBT导致胚胎发育异常Tab.3 Embryonic development abnormalities caused by TBT

表4 TBT对不同生物造成DNA损伤Tab.4 DNA damage caused by TBT on different organisms

3 免疫毒性

TBT对动物的免疫系统产生危害(表5)。动物的免疫系统主要由免疫器官、免疫细胞以及免疫活性物质组成，是生物防止病原入侵的重要手段。TBT能影响免疫活性酶的活性[25]对免疫B细胞[26]具有明显损害作用，造成胸腺、脾脏萎缩[27]，对免疫系统的非特异性免疫[28]、体液免疫和细胞免疫造成威胁。TBT暴露甚至对人体的免疫系统产生危害。研究表明，TBT可以干扰人体免疫K细胞溶解靶细胞的过程，导致机体的抑菌能力溶菌酶活性和酚氧化酶水平下降，机体非特异性免疫功能受到抑制；阻碍肿瘤坏死因子TNF-α的分泌，而对正常细胞无明显毒性[28]。

4 神经毒性

有机锡化合物还可以引起生物的神经毒性。其中，对生物的神经毒性较强、研究比较多的是三甲基锡(TMT)。研究表明，TMT可以选择性地作用于大脑的边缘系统，包括梨状皮层、内嗅皮层、嗅球、杏仁核，尤其是海马结构，引起神经退行性疾病，包括神经性炎症[29]、兴奋性谷氨酸毒性[30]、细胞内钙过载[31]以及线粒体功能障碍等[32]。此外，TMT可以诱发动物出现认知性功能障碍，产生癫痫等[33]。此外，TMT还可对外周感觉神经系统造成损害，尤其是听觉系统。50μmol/L的TMT体外暴露24h，可导致大鼠的听觉器官耳蜗中的螺旋神经节神经元(SGN)和听觉神经纤维(ANF)的数量大大降低，并出现SGN细胞皱缩，核浓缩等现象[34]。

表5 有机锡造成的免疫系统损伤Tab.5 Immune system damage caused by organotin compounds

5 其 他

除了上述的毒性效应以外，有机锡化合物还可以诱发肥胖。研究发现，采用ZOT测试法(Zebrafish obesogenic test)对斑马鱼幼苗进行试验，发现即使在禁食情况，经过数小时在低浓度的TBT(≤50nmol/L)的暴露，也能诱发斑马鱼脂肪细胞的肥大[35-36](表6)。甚至能可以通过诱导与脂质转运、脂质累积、脂质生成酶等相关基因的表达，导致肝脂肪变性[37]。

表6 有机锡造成动物体内脂肪含量的变化Tab.6 Change of fat content caused by organotin compounds

近年来的研究发现，有机锡化合物作为一种环境内分泌干扰素，能影响与循环系统有关的蛋白质的表达，引起心血管疾病。用500ng/kg的TBT喂养小鼠15天后，发现雌鼠的肠系膜动脉内径减小，血管壁增厚，血管弹性下降；这可能是由于TBT影响了还原型辅酶Ⅱ(NADPH)和细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)的活化反应[40]。Botelho[41]等人观察猪的肺动脉内皮细胞在剂量为100nmol/L和500nmol/L的TBT暴露下的紧密连接蛋白基因的表达情况，发现闭合蛋白(OCLN)和紧密连接蛋白-1(ZO-1)减少，而细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)水平增加，大大提高了单核细胞粘附性，并由此改变内皮轮廓，破坏其结构，降低其物质交换的能力。500nmol/L的TBT还能诱导猪体内白细胞介素-6(IL-6)增多，干扰猪主动脉血管前体细胞的功能，使毛细血管不能有效地结合成网状[42]，改变主动脉的形态和功能[43]，损伤冠状动脉引发心血管疾病[44]。

6 结 语

有机锡化合物具有生殖毒性、遗传毒性、免疫毒性、神经毒性等多种毒性效应，还能诱发肥胖，引起心血管方面的疾病，对生物危害极大。目前关于有机锡化合物的毒性效应研究已经取得了一定的成绩，但是以下方面仍需要加深研究：(1)现有研究多是急性毒性试验结果，对于慢性毒性的研究尚未完全，尤其是对于子代乃至跨代生物的毒性效应，仍缺乏足够的研究；(2)毒性试验中多是单一有机锡化合物对生物的直接暴露或体外细胞试验，未能对其代谢产物在生物体内造成的影响深究；(3)其致毒机理全貌尚不清楚，需利用如代谢组学、蛋白组学、转录组学等更为敏感的新兴系统毒理学研究手段，寻找相关分子生物标志物，深入剖析其毒性机制。

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A Review of Research on the Toxicology of Organotin Compounds

ZHU Ling-jiao,LI Qian,WU Ling-ling

(CollegeofEnvironmentalScience&Engineering，TongjiUniversity，Shanghai200092，China)

Organotin compounds have been widely used in pesticides, herbicides, wood preservatives, antifouling paints and PVC stabilizers, indicating their huge impact on human daily life. This review summarized the research progress on reproductive toxicity, genotoxicity, immunotoxicity and neurotoxicity of organotin compounds, and provides reference for further research on the toxic mechanism and health risks of organotin compounds.

Organotin Compounds；reproductive；genotoxicity；immunotoxicity；neurotoxicity

2016-11-11

朱凌娇(1992-)，女，天津人，同济大学环境科学与工程学院2015级在读硕士，研究方向为环境毒理学。

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1001-3644(2017)02-0161-06