293例原发性肝癌术后复发的综合治疗效果分析

陈琳 张志伟 陈义发 黄志勇 朱鹏 张必翔

·论 著·(肝癌的综合治疗专题)

293例原发性肝癌术后复发的综合治疗效果分析

陈琳 张志伟 陈义发 黄志勇 朱鹏 张必翔

目的 评估以手术切除、局部消融(ablation)和经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)为主的综合治疗对原发性肝癌手术后复发的有效性和安全性。方法 回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院2010年1月至2012年12月确诊原发性肝癌复发病人293例的临床资料，其中手术再切除33例，TACE联合消融治疗89例，TACE118例，保守治疗53例。结果 肝切除术后无严重并发症，均顺利出院；2例病人TACE术后发生肝功能不全，予以护肝治疗后肝功能恢复正常；1例病人经皮微波固化术后发生食管穿孔，经开胸食管修补术后治疗后痊愈。1、3、5年生存率手术组分别为72.72%、45.45%和32.14%，中位生存期为30个月;TACE联合局部消融组：62.92%、31.46%和17.14%，中位生存期为21个月；单纯行TACE组：47.46%、29.66%和8.42%，中位生存期为11.5个月；保守治疗组的1、3、5年生存率分别为20.75%、3.77%和0%，中位生存期为7.75个月。结论 根据病人病情制定以手术切除联合TACE、局部消融的个体化综合治疗方案是复发性肝癌治疗的理想模式；能行手术切除的病人预后较好；肝癌术后定期复查是早发现、早治疗、提高复发性肝癌手术率的关键措施。

肝细胞癌； 肝切除术； 经导管肝动脉化疗栓塞术

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国发病率最高的恶性肿瘤之一[1]，严重威胁人民群众健康。手术切除是治疗原发性HCC的首选方法[2]，但术后5年生存率仅为30%左右。术后复发是影响病人长期生存的主要因素。目前通过以再次手术切除联合经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)、经皮微波固化术(percutaneous microwave coagulation therapy,PMCT)、射频消融(radiofrequency ablation，RAF)经皮无水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)的综合治疗，可显著延长病人的生存时间[3-7]。2010年至2012年，同济医院肝脏外科中心收治确认复发并接受综合治疗的肝癌病人293例，现回顾性分析其治疗效果。

资料与方法

一、一般资料

2010年1月至2012年12月，华中科技大学同济医学院附属同济医院收治肝癌根治性切除术后复发病人293例。所有病人均在我院接受过肝癌根治性切除手术，术后病理诊断为HCC，无血管及胆管侵犯，术后定期随访，本次入院均为超声、CT或MRI及甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)诊断为复发性肝细胞癌。其中男性257例，女性36例，年龄21～73岁，平均(53.31±11.12)岁。HBsAg(+)245例，HBCAb(+)8例，单个复发灶46例，2个复发灶98例，2个以上复发灶149例，肿瘤平均直径2.54 cm。AFP≥400 μg/L185例，肝功能Child-Pugh分级A级153例，B级104例，C级36例。所有病人均随访至2016年12月31日。

二、治疗方法

所有确诊病人均接受MRI灌注成像或CT增强薄层扫描评估病灶数目、大小、位置及是否有肝外转移，三维重建技术测定残余肝脏体积，Child-Pugh分级评估肝脏功能，吲哚菁绿15 min滞留率(ICG R15)评估肝脏储备功能。

复发肿瘤再次手术标准[8-10]：复发时间距上次手术6个月以上，单发肝癌或多发肝癌，肿瘤结节数目<3个，且局限在肝脏的一段或一叶内。Child-Pugh分级为A级，或虽为B级但经短期护肝治疗后恢复至A级，ICG R15在相应允许范围。 根据肿瘤数目、部位及大小决定行局部切除、解剖性肝切除(肝段切除或半肝切除)，或姑息性手术切除联合术中PMCT或PEI。术后随访过程中如出现肿瘤复发，则接受TACE、PMCT/RAF或PEI治疗。

消融治疗标准：

(1)对全身状况的要求：①病人一般情况较好；②无明显心、肺、肾、脑等重要器官器质性病变，功能状态良好，或仅有轻度损害；③肝功能正常或仅有轻度损害，肝功能Child-Pugh分级A级或B级；④肝脏储备功能良好或轻度不良。

(2)对局部情况的要求：①癌灶<5个，单个肿瘤最大径<5 cm；②复发时间<6个月，不适宜或病人不愿接受再次肝切除术；③无水乙醇注射主要与微波消融等联合应用于特殊部位肝癌(近第一肝门、胆囊、胃、结肠及膈肌)，以减轻相应器官或脉管的损伤。

符合消融治疗标准的病人先接受TACE治疗。TACE采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉插管至肝固有动脉，DSA造影明确肿瘤数目、部位、大小，并行超选择插管至肝段动脉，碘化油作为栓塞剂，化疗药物采用50 mg洛铂[11-12]。TACE术后5 d复查肝脏超声造影及肝功能，首选行超声引导下PMCT或RAF，如病灶位置毗邻胆囊、重要血管及胆管结构，为防止热损伤，选择采用PEI治疗。术后随访中如复发，可根据病情选择TACE或TACE联合PMCT/RAF/PEI。

单纯TACE标准：①肿瘤为多发，而且分散在左右两半肝；②肿瘤较大，而无瘤侧肝脏未发生代偿性增大，体积小于全肝的50%；③健侧肝脏门静脉内无癌栓，或有癌栓，但门静脉支仍有血流通过；④肝内胆管及肝外胆管内无癌栓；⑤复发时间<6个月，不适宜或病人不愿接受再次肝切除术。

再次手术后复发病人根据病情采用TACE联合PMCT或PEI治疗，方法同上所述。

病人因肿瘤广泛转移、门静脉系统广泛癌栓形成、肝脏功能较差，全身情况较差无法耐受手术、TACE、PMCT及PEI治疗，给予护肝、营养支持、镇痛等保守对症支持治疗。

三、统计学方法

结 果

一、治疗方法

293例病人中有33例行再次手术切除，其中18例行肿瘤局部切除(肿瘤距切缘1 cm以上)，12例行解剖性肝切除(单一肝段切除6例，左外叶切除3例，肝中叶切除1例，右半肝切除2例)，3例行局部切除联合术中转移瘤微波固化术。有2例肿瘤复发再次行手术治疗，有10例术后复查过程中因肿瘤复发行TACE术，15例行TACE联合PMCT/PEI治疗。

有207例病人行TACE术，118例单纯行TACE术，其中53例随访期间行1次TACE，65例行2次及以上TACE; 89例病人TACE术后联合PMCT/PEI治疗，其中35例病人接受1次PMCT/PEI治疗，54例病人接受2次及以上PMCT/PEI治疗。

53例病人因肿瘤广泛转移、门静脉主干癌栓形成，全身情况较差难以耐受手术及TACE/PMCT/PEI治疗，给与护肝、营养支持、利尿、止痛等对症支持治疗。

33例肝切除术后无严重并发症，均顺利出院；2例病人TACE术后发生肝功能不全，予以护肝治疗后肝功能恢复正常；1例病人PMCT后发生食管穿孔，经开胸食管修补术后治疗后痊愈。

二、生存时间和生存率

复发性肝癌不同治疗方法的生存率：手术组1年、3年和5年生存率分别为72.72%(24/33)、45.45%(15/33)和32.14%(9/28)，中位生存期为30个月；TACE联合局部消融(PMCT/PEI)组1年、3年和5年生存率分别为62.92%(56/89)、31.46%(28/89)和17.14%(12/70)，中位生存期为21个月；单纯行TACE组的1、3、5年生存率分别为47.46%(56/118)、29.66%(32/118)和8.42%(8/95)，中位生存期为11.5个月；保守治疗组的1、3、5年生存率分别为20.75%(11/53)、3.77%(2/53)和0%，中位生存期为7.75个月。不同综合治疗组(手术、TACE、TACE联合局部消融)整体生存均优于保守治疗组，手术切除组总体生存明显优于其他治疗组；TACE联合局部消融组总体生存率优于单纯TACE组。(表1)

表1 各治疗组间生存资料

1、3、5年生存率及中位生存期手术组、TACE组、TACE联合局部消融组均优于保守治疗组(P值均<0.05)；手术组均高于其他组(P值均<0.01)；TACE+消融组高于TACE组(P值均<0.05)。(图1)

图1 各治疗组生存曲线

讨 论

目前认为手术切除是肝癌治疗的最有效方法，但治疗效果难以令人满意，肿瘤复发仍是影响病人术后长期生存的主要因素，术后5年复发率可达60%～70%[13]。因此，探索出符合中国实际的治疗复发性肝癌的有效策略是提高我国肝癌整体疗效的关键。本研究293例术后复发病例，根据病人的具体病情制定了个体化综合治疗方案，其中33例行手术切除治疗，并根据术中及术后复查情况联合TACE及局部消融治疗；118例行单纯TACE术，89例行TACE联合局部消融治疗；53例病人因肝功能差、肿瘤进展仅行对症支持保守治疗。手术治疗及TACE联合消融治疗组病人肿瘤分期较早，肝功能及全身一般情况较好，预后明显好于TACE及保守治疗组。

手术再切除是治疗早期复发性肝癌最有效的方法[6,14-15]。由于我国肝癌病人通常有肝硬化背景，手术后剩余肝脏体积减小，因此通常主张对复发性肝癌行局部切除术，不主张行解剖性半肝切除或肝叶切除[16-17]。但局部切除对于局限于半肝的多发肿瘤、巨大复发肿瘤难以达到根治性切除。我们的研究发现对于轻度或无明显肝硬化病人行肝叶或半肝切除是安全的。我们实施左外叶3例，肝中叶切除1例，右半肝切除2例，无一例发生肝衰竭。完善的术前评估是确保病人安全的关键。目前尚无单一指标能全面预测肝切除安全性，因此我们选用多重指标综合考量病人肝脏手术安全性：采用Child-Pugh评分评价肝脏功能，ICG R15[18]评估肝脏储备功能，三维重建系统计算残余功能性肝脏体积[19]。我们的实践经验证实Child-Pugh A级，ICG R15<10%，残余功能性肝脏体积>50%的病人行较大范围肝切除是安全的。对于复发性大肝癌伴肝内子灶病人，为保证残余肝脏体积，可行主瘤切除联合子灶局部消融治疗。再次手术后发生肿瘤复发，全面评估全身情况及局部情况符合手术适应证，仍可行手术切除(图2)。如无法切除，可根据病情行消融或TACE治疗。本研究中2例再次复发病例接受再次手术治疗，10例(10/33)再次复发病人接受TACE,15例(15/33)病人再次复发接受消融联合TACE，均取得较好的治疗效果。

不能手术但符合局部消融指征的病人，进行消融治疗前均预先行TACE。其优点在于TACE可发现较小的、其他检查方式难以发现的微小复发灶，为准确评估病人病情，避免病灶残余，严格把握消融指征提供重要依据。通过TACE栓塞肿瘤供血动脉，可减少肿瘤局部血流，理论上有助于热消融时热量在肿瘤部位聚集，组织破坏更加完全。消融术后3～4 d常规行超声造影检查评估肿瘤坏死情况，以及时发现残余灶，并行补救治疗。对于毗邻重要结构的病灶(第一肝门、第二肝门、胃肠道)行RAF和PMCT容易造成医源性损伤，特别是肝切除术后腹腔内广泛粘连，人工腹水也难以避免热消融造成毗邻脏器的损伤。此情况下行PEI是安全有效的选择。

目前尚没有防止肝癌复发的有效方法，早期发现，及时治疗是改善预后的关键，我们的结果提示，因确诊时疾病分期不同导致治疗方法选择的差异对肝癌术后复发病人的生存率有显著影响(图1)：复发病人肿瘤分期越早，病灶局限，多可接受肝切除术或TACE联合局部消融治疗，预后相对较好；而复发病人肿瘤分期越晚，通常是多复发灶，瘤体较大，肝功能受损严重，失去了手术或消融治疗的机会，预后较差，不能切除的晚期肝癌平均生存期仅为4～7个月[16,20]。因此术后定期随访是提高早期复发检出率、提高手术切除率和消融治疗比例、整体提高复发性肝癌治疗效果的重要措施。

图2 肝癌术后复发治疗方法的选择

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The comprehensive treatment for 293 cases of postoperative recurrent of primary hepatocellular carcinoma

ChenLin,ZhangZhiwei,ChenYifa,HuangZhiyong,ZhuPeng,ZhangBixiang.

HepaticSurgeryCentre,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China

ZhangBixiang,Email:bixiangzhang@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of comprehensive treatment based on surgical resection, local ablation and transcatheter arterial chemoembolization (TACE) for postoperative recurrence of primary hepatocellular carcinoma (HCC). Methods The clinical data of 293 cases of postoperative HCC recurrence diagnosed in Tongji Hospital in 2010-2012 were analyzed retrospectively. Thirty-three patients underwent hepatectomy again and 89 were given TACE therapy plus local ablation, 118 patients were treated with TACE therapy only and 53 received palliative treatment. Results All patients receiving hepatectomy discharged without serious complication. Two patients with hepatic dysfunction after TACE recovered after supportive liver protection therapy. One esophageal perforation occurred after PMCT, and repaired by thoracotomy surgery. The 1-, 3-, and 5-year overall survival rate and median survival time were 72.72%, 45.45%, 32.14% and 30 months in operative group, 62.92%, 31.46%, 17.14% and 21 months in TACE + local ablation group, 47.46%, 29.66%, 8.42% and 11.5 months in TACE alone group, and 20.75%, 3.77%, 0% and 7.75 months in palliative treatment group, respectively. Conclusions Individualized comprehensive treatment based on surgical resection combined with local ablation and TACE was the best treatment modalities for postoperative recurrent HCC. Surgical resection is still the preferred treatment for recurrent HCC. Regular review after surgery was the most effective measures to improve the surgical resection rate and overall survival rate.

Hepatocellular carcinoma； Hepatectomy; Transcatheter arterial chemoembolization

“十二五”国家科技重大专项项目(2012ZX10002016-004)；国家自然科学基金青年基金资助项目(81400653)

430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心

张必翔，Email：bixiangzhang@163.com

R735.7

A [DOI] 10.3969/j.issn.1003-5591.2017.02.005

孝平, 张志伟.大肝癌切除术后复发的外科治疗.肝胆外科杂志,2009,17:3-4.

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2017-03-14)