高龄肝细胞癌病人的临床特点和肝切除的治疗效果

迟天毅 徐威 杜顺达 赵海涛 徐意瑶 徐海峰 郑永昌 卢欣 桑新亭 毛一雷

·论 著·(肝癌的综合治疗专题)

高龄肝细胞癌病人的临床特点和肝切除的治疗效果

迟天毅 徐威 杜顺达 赵海涛 徐意瑶 徐海峰 郑永昌 卢欣 桑新亭 毛一雷

目的 探求年龄超过75岁的肝细胞癌能否通过肝切除术获益。方法 2007年1月至2011年1月间796例肝细胞癌进行了根治性肝切除术。68例年龄超过75岁的病人定为高龄病人组，从剩余的728例病人中随机选择500例(年龄小于75岁)作为对照组，两组的临床病理资料和肝切除术后的结果进行了比较。结果 同对照组相比较，高龄病人具有较高的丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染发生率(P<0.001)，较多的术前基础病，如：高血压(P<0.001)和冠心病(P<0.001)，较少的术中出血(P<0.001)和较高的术后肺部感染发生率(P<0.001)，两组其他术后并发症发生率和手术期病死率差异无统计学意义。高龄病人的总体生存率显著低于对照组(P=0.022)；但无病生存率两组相比差异无统计学意义(P=0.095)。多因素分析表明，较高的术前甲胎蛋白(AFP)水平和较大的肿瘤直径是影响高龄病人总体生存期和无瘤生存期的独立危险因素。结论 尽管总体生存率高龄组较对照组差，但术后无瘤生存率两组比较差异无统计学意义。对于年龄大于75岁的肝细胞癌病人来说，年龄本身不是肝切除术的禁忌证。经过选择的高龄病人可以通过肝切除术获得一定的治疗效果。

高龄病人； 肝切除术； 肝细胞癌

伴随着人均出生预期寿命的延长，人口老龄化将会成为全球瞩目的问题。根据联合国世界卫生组织2015年的卫生统计显示：中国男性的出生预期寿命是75岁，女性为78岁(www.who.int)。肝细胞性癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的恶性肿瘤之一[1]。目前，对与HCC发病密切相关的慢性肝病的治疗效果已取得了很大的改善[2-3]，加之人均寿命的普遍延长，高龄HCC病人日趋增多[4]。针对这一人群制定合理的治疗方案就显得尤为迫切。根治性肝切除术是目前治疗HCC的主要手段，随着手术技术的提高和围手术期处理的进步，肝切除术越来越多地用于治疗高龄HCC病人[5-6]。本研究的目的在于探求肝切除术治疗年龄大于75岁HCC病人的临床特点和手术疗效。

资料与方法

一、研究对象

2007年 1月至2011年 1月，于北京协和医院肝脏外科确诊并接受根治性肝切除术的肝细胞癌病人共796例，年龄大于75岁的68例定义为高龄病人组，从剩余的728例病人(年龄小于75岁)中随机选择500例为非高龄病人组(对照组)。所有病例符合以下纳入标准：肝细胞癌诊断经病理学确诊；手术治疗为病人首选治疗方式，且符合本文下述手术技术标准，病人术前未经包括经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)等其他治疗；术前肝功能Child-Pugh分级为A级；肿瘤无肝外转移病灶；无同时性多原发性恶性肿瘤或其他恶性肿瘤病史。排除标准为：肝切除术切缘阳性(R1或R2切除)；病历资料中重要数据缺失。

二、手术技术标准

手术计划与实施由6名我院肝脏外科医生完成，均符合本手术技术标准：肝部分切除范围取决于肿瘤的大小与位置，旨在完整切除肿瘤的同时，最大限度地保留正常肝组织，切割表面尽量平整。根据Couinaud肝脏分段法，联合切除3个及以上肝段被定义为多肝段切除或半肝切除。肝十二指肠韧带骨骼化，即肝门淋巴结清扫仅适用于术前磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或计算机断层扫描(computed tomography，CT)中疑诊淋巴结转移癌者，而非常规进行。外科医生可根据实际情况及个人偏好，选择使用CUSA(cavitron ultrasonic aspiration system)或Ligasure进行肝切除术。经肝十二指肠韧带套扎肝门阻断带，应用连续性Pringle手法(pringle maneuver，PM)[7]，即夹闭肝十二指肠韧带小于30 min，于肝切除术中阻断入肝血流。肝脏肿瘤切除后，常规监测创面20 min，确保可能的出血或胆汁渗漏得到良好的控制。本研究中输血特指同种异体输血。根据国际肝胆胰协会布里斯班2000肝切除术命名法记录肝切除术的名称[8]。

三、围手术期评估和随访

收集并记录相关临床数据，包括年龄、性别和实验室检查结果，如丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、血红蛋白、乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗体和甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)等；肝切除术中相关数据，包括手术时间和失血量等；肿瘤病理特征相关数据，包括肿瘤数量、大小、位置，是否存在包膜及血管侵犯，是否存在肝硬化等基础肝病。应用Child-Pugh评分系统评价肝功能；Edmondson分级系统评价肿瘤分化程度[9]；Clavien-Dindo分级系统评价术后并发症[10]。本研究记录的并发症为术后30 d内发生。术后住院时间根据病人的恢复状况决定。

所有病人术后于门诊定期随访，并通过标准检查方案判断肿瘤复发可能，检查包括血清AFP、超声、CT或MRI等。病人术后1年内至少每3个月随访一次，1年后至少每6个月随访一次。常规术后每6个月进行一次腹部CT或MRI检查，将CT或MRI中出现肝内新发病灶且具有肝癌影像学特征作为肿瘤复发的主要诊断依据。若CT或MRI中肝脏新发病灶性质不明或可疑恶性，则进一步行正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)协助明确诊断。肝切除术后1年内肿瘤复发定义为肿瘤早期复发。评估病人中位生存期，累积1年、3年和5年生存率。总体生存期(overall survival，OS)定义为从手术日期至病人死亡或最后一次随访日期的时间间隔，围手术期死亡定义为术后30 d内病人死亡。无病生存期(disease-free survival，DFS)定义为从手术日期到诊断肿瘤复发日期的时间间隔，如果在研究期间病人未诊断肿瘤复发，则截止日期按照死亡日期或最后一次随访日期进行评估。

四、统计学方法

临床病理特征数据分析使用Fisher精确检验、Pearsonχ2检验或单因素方差分析；生存曲线使用Kaplan-Meier法，Log-rank检验进行单因素分析，COX回归风险模型分析判定预后相关独立因素、风险比(hazard ratio，HR)和95%置信区间(confidence interval，CI)。P<0.05具有统计学意义。使用SPSS(19.0版)软件进行数据分析(IBM Corp. Armonk，NY，USA)。

结 果

一、临床特征

HCC病人的临床特征和病理特征分别见表1和表2。高龄肝细胞癌病人乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染发生率显著低于对照组(P<0.001)；然而，在高龄病人中感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)发生率显著高于对照组(P<0.001)。此外，术前合并症中，高龄病人中高血压及冠心病者显著多于对照组(P<0.001，P<0.001)。其他临床特征及病理特征差异无统计学意义(P>0.05)。

二、手术过程

所有高龄病人均接受手术治疗，包括单肝段切除术(n=14)，两肝段联合或双肝段切除术(n=22)，右肝前叶切除术(n=4)，右肝后叶切除术(n=2)，右肝前叶联合肝段切除术(n=6)，右半肝切除术(n=14)和左半肝切除术(n=6)。同期，1例病人行门静脉癌栓取出术；1例病人因术前MRI检查疑诊为淋巴结转移癌，行淋巴结清扫术，术后病理证实为慢性淋巴结炎；36例术中应用连续性Pringle’s手法行入肝血流阻断，且持续时间小于30 min。高龄病人与对照组的平均手术时间差异无统计学意义；而高龄病人术中的平均出血量低于对照组(表2)。

三、随访与预后

肝细胞癌手术后中位随访时间为60个月(2个月至8.3年)。随访期间,高龄病人中18例(26.4%)病人确诊肿瘤肝内复发；12例(17.6%)至随访截止仍存活；42例(61.7%)因肿瘤相关原因死亡；8例(11.7%)死亡原因不明确；6例(8.8%)死于非肿瘤原因。

高龄病人中，围手术期病死率为2.9%(2/68 )；对照组为1.8%(9/500 )。除肺部感染外，两组术后并发症发生率差异无统计学意义。术后并发症详见表3。

高龄肝细胞癌病人的1年、3年和5年总体生存率分别为85.3%、41.2%和19.4%，术后1年总体生存率差异不大(85.2%)，但随着时间推移，3年和5年总体生存率显著低于对照组(56.5%和37.3%，P=0.022，图1A)。单因素分析显示，血清AFP、血红蛋白、肝大部分切除术和肿瘤直径是影响高龄病人术后总体生存期的预后因素。多因素分析表明，较高的血清AFP水平和较大的肿瘤直径是影响病人预后的独立危险因素，与对照组相似(表4)。

高龄肝细胞癌病人1年、3年和5年无瘤生存率分别为82.4%、35.3%和19.4%，与同期治疗的500例肝细胞癌病人(<75岁)相比差异无统计学意义(79.3%、51.7%和31.9%，P=0.095，图1B)。单因素分析表明，影响肿瘤肝内复发的因素为血清AFP水平、肝大部分切除术、肿瘤多发和肿瘤直径；而多因素分析显示，血清AFP水平和肿瘤大小是影响肿瘤复发的独立因素，与对照组相似(表5)。

A:总体生存期;B:无瘤生存期图1 高龄病人组和对照组病人的生存曲线

讨 论

本研究结果显示：尽管术前Child-Pugh分级两组无明显差异，但是，高龄病人组的ALT和PT异常明显好于对照组，发生肝硬化的人数高龄病人组也相对少见，我们的结果同其他一些学者的研究结果相符[11-12]，提示高龄HCC病人的肝脏炎症反应较对照组更弱，可能具有更好的肝脏功能储备。术前高龄病人组的美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ECOG)体力评分均为0～1。尽管，高龄病人组里高血压和冠心病明显多于对照组，但是，这些基础病术前、术中和术后都可以得到基本的控制，并未因手术而加重，甚至引起严重的后果。因此，我们对肝切除术适应证的把握，高龄病人组和对照组相同，即：肿瘤可以切除；Child-Pugh A级；有足够的残肝体积；ECOG评分0～1和可控制的基础病。

表1 肝细胞癌病人临床特征

注：PS评分为活动状态评分(performance status，PS)

表2 肝细胞癌病人术中、术后特征

表3 肝细胞癌病人术后并发症

表4 肝细胞癌病人术后总体生存期单因素及多因素分析

表5 肝细胞癌病人术后无瘤生存期单因素及多因素分析

研究显示的另一个特点是两组的病因学不同，高龄病人组有更多的慢性丙型病毒性肝炎病人，而对照组更多见于慢性乙型病毒性肝炎病人。慢性乙型病毒性肝炎多见于母婴垂直传染或儿童期交叉感染，由其导致的HCC高发年龄多在50岁左右。而慢性丙型病毒性肝炎的感染多发生在成年人，与其相关的HCC更多见于高龄病人。

有作者报道：老年人肝切除术后有较高的术后并发症发生率[13-14]。伴随年龄的增长，肝脏的体积会逐渐变小，肝脏血流下降，肝脏合成和代谢功能均有所减弱[15-17]。然而，到目前为止还没有明确的证据能证明：术后并发症的发生与因年龄增大而导致的肝脏生理性改变密切相关。我们的资料显示：术后高龄病人组没有发生肝肾衰竭。值得注意的是：高龄组术后发生肺部感染同对照组相比，差异具有统计学意义。这一发现提示我们应该充分认识到：肝切除术后发生肺部并发症的风险较高，尤其是年龄大于75岁的病人。

我们的结果显示：肝切除术后无瘤生存期两组差异无统计学意义，但是，总体生存期高龄病人组较对照组低，差异有统计学意义。单因素分析显示：术前AFP、血红蛋白、肝大部分切除术和肿瘤直径是影响高龄病人术后总体生存期的预后因素。但是，多因素分析表明，较高的术前AFP水平和较大的肿瘤直径是影响高龄病人预后的独立危险因素。

Mizejewski[18]证实：胞质AFP具有致癌、生长和转移的致死作用。术前若有较高水平的AFP提示肿瘤侵袭性高，术后AFP异常表示可能有残存肿瘤细胞生长。肿瘤分化程度差和卫星结节均能促使残存的肿瘤细胞持续产生AFP，可以导致肝内播散转移影响手术效果。有研究显示：较大的肿瘤直径(负荷)同AFP水平升高密切相关[19-20]，较大的HCC也可导致无法解剖性肝切除，受累门脉区域可能被遗留；此外，较大HCC具有较高的微管侵犯和卫星灶发生率[21]。因此，对于术前AFP水平较高、肿瘤直径较大的HCC，肝切除后需密切监测AFP水平的变化，早期发现，及时处理。

本研究的不足在于样本量小；高龄病人组存在选择偏倚，两组间的病例和肿瘤特征无法匹配；不同的手术方式可能存在混杂干扰因素；但是，通过多因素分析尽可能消除这些不利因素的影响。

综上所述,尽管总体生存率高龄组较对照组差，但术后无瘤生存率两组比较差异无统计学意义。对于大于75岁的肝癌病人来说，年龄本身不是肝切除术的禁忌证。经过选择的高龄病人可以通过肝切除术获得治疗效果。

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Clinical characteristics and surgical outcomes of elderly patients with hepatocellular carcinoma undergoing hepatotectomy

ChiTianyi,XuWei,DuShunda,ZhaoHaitao,XuYiyao,XuHaifeng,ZhengYongchang,LuXin,SangXinting,MaoYilei.

DivisionofLiverSurgery,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China

MaoYilei,Email:yileimao@126.com

Objective To investigate the clinical characteristics and outcomes of elderly patients (over 75 years old) with hepatocellular carcinoma (HCC) undergoing curative hepatectomy. Methods Between January 2007 and January 2011, 68 elderly patients who were defined as those older than 75 years underwent curative hepatectomy for HCC. Clinicopathological data and outcomes after hepatectomy of 68 elderly patients and 500 younger patients who were randomly collected were analyzed. Results The elderly group had higher hepatitis C virus infection rate (P<0.001), higher concomitant diseases, such as hypertension (P<0.001), coronary heart disease (P<0.001), less in-operative blood loss (P<0.001), and higher pulmonary infection (P<0.001) than the control group. There were no significant differences in other postoperative complication rate and mortality between the two groups. The overall survival rate was lower in the elderly group than in the control group (P=0.022), but the disease-free survival rate was similar between the two groups (P=0.095). Multivariate analysis showed that elevated preoperative AFP levels and larger tumor diameters were independent risk factors for overall and disease-free survival. Conclusions Although the overall survival was worse in elderly patients than in younger patients, the disease-free survival was similar. Older than 75 years alone is not a contraindication to hepatectomy. Selected elderly patients with HCC might benefit from hepatectomy.

Elderly patients; Hepatectomy; Hepatocellular carcinoma

100730 北京，中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院肝脏外科

毛一雷，Email：yileimao@126.com

R657.3

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.02.007

2017-02-18)