动脉自旋标记磁共振灌注技术在脑血管病中的应用进展

张慧勤，李明利

动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)技术无需注射任何外源性对比剂，无电离辐射，属完全无创的脑灌注评价技术。早期ASL技术受限于低信噪比和低分辨率，仅用于科研。近年来ASL技术有了很大的发展，成像速度、成像质量不断提高，3D采集技术的应用更是实现了全脑灌注成像，目前基于新技术的ASL已经在临床上广泛应用。ASL在脑血管疾病的评价中具有很大的潜力和实用价值，有望成为脑血管疾病临床诊断和研究的重要工具。现就ASL技术在脑血管病中的应用进展综述如下。

1 ASL的基本原理、分类及主要参数

1.1 ASL的基本原理

ASL技术是无需外源性对比剂、完全无创、可定量的磁共振脑灌注技术。该技术利用特殊的射频脉冲对动脉血中的水分子进行标记，待标记的血液流入脑组织后进行信号的快速采集，得到标记像，然后与不施加标记脉冲的对照像进行相减，由于两次采集时静态组织信号相同，差别仅在于流入的血流量，所以相减后的图像就反映了脑血流量(cerebral blood fl ow，CBF)，称为脑血流量加权像[1-2]。

1.2 ASL技术分类

按标记方式不同，目前主要有两类ASL技术在应用[3]：假连续式脉冲标记(pseudo-CASL，pCASL)和脉冲式标记(pulsed-ASL，PASL)。PASL中又有多种序列，以流动敏感交换式反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)应用最多。PASL标记层面较宽，可以进行全脑的FAIR标记，不受血流流入方向的影响。但是PASL标记脉冲时间短，其信噪比较低。和PASL相比，pCASL标记脉冲持续时间长，因此具有较高的信噪比。但是，脉冲链的标记方式导致其效率较低，且对去相位效应敏感，当成像层面有不同的供血动脉时(如颈动脉迂曲、侧支循环供血等)，可能导致明显的局部低灌注。

早期ASL多采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI) 2D采集方式，2D采集技术成像时间长，信噪比低，覆盖范围有限。现在多采用3D采集方式，如基于快速自旋回波的螺旋K空间采集技术。以上采集方式能克服EPI成像的运动伪影和磁敏感伪影，有利于CBF的准确定量，采集速度更快[4]。

1.3 定量CBF计算

近年来推出的pCASL可以获得定量的脑血流量。其最为主要的测量公式如下[5]：

该公式中，λ是水的脑血液分配系数；SIcontrol、SIlabel、SIPD分别是对照像、标记像、质子密度加权(参照)像的信号强度；T1，blood是血液SIcontrol的纵向弛豫时间(以秒计)；τ指标记时间(labeling delay，LD)；α是标记效率，PLD指的是标记后延迟时间(post labeling delay，PLD)，即从动脉血被标记到其流入感兴趣区开始采集的时间间隔(在PASL技术称为 inversion time，TI，以下均称为PLD)。

在3.0 T磁场下，λ、T1,blood的值是固定的，分别为0.9 ml/g、1.65 s。序列中τ、α也多为固定值，一般设置为1.5 s、0.85 s[5]。PLD为可调节的参数。理论上，PLD应该大于动脉通过时间(arterial transit time，ATT)。如果血流较慢(即ATT长)、PLD过短，则低估CBF；但长PLD会导致信噪比(signal noise ratio，SNR)明显降低。国际磁共振学会共识[5]建议新生儿PLD为2 s；儿童因血流速度快，建议PLD为1.5 s；对于有脑血管病的成年人建议PLD为2 s。但实际上，对于重度脑血管狭窄或闭塞患者，ATT明显延长，2 s仍有可能低估CBF。为减轻ATT对CBF的影响，有学者提出用多PLD来消除ATT的影响[6]，但多个PLD会明显延长扫描时间，这使其临床应用受到一定限制。另有研究显示应用长LD组合单PLD也有可能减小ATT的影响，如Fujiwara等[7]通过对15名健康志愿者研究了不同的LD和PLD组合，发现长LD较短LD有更高的SNR，当LD为3.5 s，PLD为2 s时可使CBF的测量更准确，该参数组合不仅适用于青年人，也适用于老年人。

2 ASL在脑血管病中的应用

2.1 短暂性脑缺血发作

短暂性脑缺血发作(transit ischemic attack，TIA)指的是局灶性脑、脊髓、视网膜缺血但不伴有梗死的神经功能障碍事件。TIA是脑卒中的高危因子，所以对TIA的早期诊断非常重要[8]。研究显示ASL可以敏感地发现TIA时的灌注异常。Zaharchuk等[9]对临床上76例怀疑TIA的患者行磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)、扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)以及ASL(PLD=2 s)检查，其中48例行动态磁敏感对比增强磁共振灌注成像(dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion-weighted imaging，DSC-PWI)检查，结果发现MRA、DWI、PWI、ASL检出异常的敏感性分别为13%、24%、31%、62%。这说明ASL相对于常规影像学更易发现TIA，其价值也优于DSC-PWI。另有一项研究针对常规MRI、DWI和MRA均为阴性的TIA患者，发现55.8%在ASL (PLD=2 s)上表现为CBF减低，其特异性为90.7%。上述研究显示ASL技术在TIA的诊断中具有非常大的价值，值得开展更大样本量的研究[10]。

2.2 急性脑梗死

2.2.1 评估缺血半暗带

缺血半暗带(ischemic penumbra，IP)是指已经处于缺血但还未梗死的脑组织，如果其得到适当而又及时的再灌注，很可能被挽救，不致于发展到梗死。对IP的评价目前主要利用CT灌注或DSCPWI与DWI的不匹配。一般认为DWI上弥散受限区域为梗死核心，PWI上低灌注区减去梗死核心代表IP。CT灌注或DSC-PWI上低灌注区的判断指标有Tmax升高(＞6 s)、脑血容量(cerebral blood volume，CBV)下降(＜55%)和CBF下降(＜25%)[11]。多项对比研究显示ASL和DSC-PWI在发现血流灌注异常范围方面有很好的一致性[12-14]，对于评估IP具有相同的价值。如邢飞等[14]对34例发病12 h内的急性脑卒中患者行常规MRI、DWI、ASL (PLD=1.6 s)和DSC-PWI检查来评估IP。定性分析，观察两种技术缺血区域脑灌注表现(低灌注、正常灌注、高灌注)，并分别用ASL图和DSC中达峰时间(time to peak，TTP)异常灌注区与DWI病灶区对照，判断是否存在IP，评判标准：PWI异常灌注区与DWI异常区不匹配达到20%以上，即(ASL/DSC-DWI)/DWI≥20%，两者判断结果采用Mann-Whitney检验，结果发现34例患者中有32例两种灌注结果一致(低灌注30例，其中存在IP17例，不存在IP13例；高灌注2例)，两者差异无统计学意义(P＞0.05)；定量分析两种灌注技术显示的最大病变层面异常灌注区面积大小分别为(27.17±14.07) cm²(DSC-PWI)和(29.10±12.72) cm² (ASL)，差异无统计学意义，说明ASL与DSC-PWI评价IP有较好的一致性。但也有不同的研究结果，如Nael等[15]对41例急性脑梗死患者同时行ASL (PLD=2 s)和DSCPWI检查，结果发现DSC-Tmax和ASL-CBF测的低灌注的体积分别为(157.5±75) ml、(214±93) ml，差异有统计学意义，可见ASL可能会过度评估IP。推测其原因可能是脑梗死发生后，脑组织的血流速度减慢，导致在ASL感兴趣区进行扫描时，标记的血液还未来得及流入感兴趣区的层面，导致采集信号的减低。

为降低血流速度减慢对结果的影响，近年来出现了多期PLD-ASL的研究。如Wang等[6]对24例急性脑梗死患者行多期PLD-ASL (PLD分别为1.5 s、2 s、2.5 s、3 s)检查并与同期DSC-PWI比较，结果发现修正后的ASL-CBF与DSC-PWI的CBF有高度的一致性(r=0.70，P＜0.01)。这表明多期的PLD可能会使CBF更准确，但多期PLD会明显增加检查时间，其实用性尚需临床验证。

2.2.2 识别供血动脉闭塞

有些研究[16]发现急性梗死患者在ASL原始图像上可以观察到动脉高信号(arterial bright signal，ABS)，表现为动脉走行区短线状、圆点状、匍匐状、血管样且边缘锐利的明显高信号影，ABS的出现提示动脉闭塞，形成机制可能是标记的血液在闭塞部位存留从而导致ASL信号增高。Majer等[16]对57例急性缺血性卒中患者行ASL、3D-TOF MRA、T2*WI、FLAIR检查，57例患者中有51例出现ABS。以MRA为标准，ABS评估动脉闭塞的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为100% (40/40)、35% (6/17)、78% (40/51)和100%(6/6)；17例MRA为阴性(未闭塞)的患者中，其中11例在ASL原始图像上发现ABS，主要位于远端分支，如A3段、M3/4段以及M2段。研究者认为这些部位的ABS有可能是慢血流所致，但也有可能是MRA没有发现的闭塞。Tada等[17]对34例大脑中动脉闭塞患者同时行ASL、MRA、T2*WI检查，发现其中有30例患者出现ABS，而只有17例患者在T2*WI相应部位出现了局部的低信号，提示ASL评估动脉闭塞比T2*WI更敏感。

2.2.3 发现梗死灶或其周围的高灌注

Guo[18]对21例急性缺血性卒中患者行ASL检查，并与30名健康志愿者进行对照，发现梗死灶周边的CBF值相对于正常脑组织是增高的。但这种高灌注是提示预后较好还是有极大的出血转化风险，尚无定论。Haller[19]认为，高灌注提示侧支循环代偿良好，预后较好。但与此相反，Yu等[20]对221例急性中风患者行ASL检查，发现ASL上梗死区的高灌注与出血性转化有较高的相关性(OR=3.5，95% CI 2.0～6.3，P＜0.01)。

2.2.4 评估侧支循环

在急性中风的治疗中，侧支循环的出现提示治疗有效。最近的研究[21]发现，ASL通过在低灌注区检测动脉通过伪影(arterial transit artifact，ATA)可以评估侧支循环。ATA指的是当标记血液的动脉通过时间比PLD长时，在感兴趣区层面采集不到其信号，但可以捕捉到点状、匍匐状高信号，而且ASL要远比DSC-PWI精确。有研究[22]通过对ASL图像出现的ATA进行评分，发现其与患者出院时有一个较好的结果有相关性，这提示ATA预测侧支循环可以为急性卒中患者的预后提供一个较好的参考指标。

2.3 慢性脑血管病

2.3.1 评估脑血流量

症状性颈动脉和颅内动脉狭窄/闭塞是缺血脑卒中的重要原因。脑动脉狭窄/闭塞后，由于存在血流延迟，导致ATT延长，如果PLD过短，可能低估CBF。因此，合适的PLD对于准确评价动脉狭窄患者的CBF至关重要。Sugimori等[23]对12例脑血管狭窄患者行单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)、单期ASL (PLD=1.5 s)、多期PLD检查，结果发现测得的CBF分别为28.4 ml/(min·100 g)、23.0 ml/(min·100 g)、29.6 ml/(min·100 g)，由此可见，多期PLD或适度延长PLD可以更准确地评估CBF。Martin等[24]也证实对于ATT延长的脑血管狭窄或闭塞的患者行多期PLD扫描，算出ASL-BAT图，定性分析ASL上高灌注、低灌注、正常灌注的情况与ASL-BAT图上升高或保持正常的情况，与DSC作对比；定量分析通过测得CBF值，结果发现不管是定量分析还是定性分析上都使灌注评估更准确。

2.3.2 定量评估侧支循环

近来有很多研究用双PLD技术评估动脉闭塞后的侧支循环。 Akiyama[25]选择了5个单纯颈内动脉狭窄或闭塞的患者行双期ASL (PLD分别为1.5 s、2.5 s)和数字减影血管造影技术(digital subtraction angiography，DSA)检查，发现在PLD为1.5 s时灌注降低的区域在PLD为2.5 s时升高(笔者自己的研究也发现了这一点，如图1)，相应的DSA上发现该区域有初级或者次级侧支循环。Lyu等[26]提出了一种利用双PLD量化侧支循环的方法，分别测量41例大脑中动脉狭窄/闭塞患者PLD为1.5 s和PLD为2.5 s时的CBF值，并计算逆向血流百分比，然后与DSA计算出的侧支循环评分比较，发现二者存在明显相关(r=0.81，P＜0.01)。量化侧支循环方法有可能更准确地客观评价侧支循环。

2.3.3 评估血流储备

当脑的灌注压力下降时，阻力血管舒张，血容量增加，CBF得以维持在正常范围。脑血流储备指的是应对血流动力学应激，阻力血管舒张进行自动调节，维持血流量的能力。Haga等[27]对10例脑血管狭窄/闭塞患者同时行ASL双期(PLD分别为1.5 s、2 s)和乙酰唑胺-SPECT检查。结果发现，SPECT上有5例患者脑血管血流储备(cerebrovascular reserve，CVR)存在，而这5例患者在PLD为1.5 s时，CBF降低，当PLD为2 s时，CBF有所增加；另外5例患者SPECT上CVR降低，PLD为1.5 s时CBF降低，而当PLD为2.5 s时CBF并未增加。这表明双PLD能够评价CVR。

2.4 烟雾病

图1 女，40岁。A：MRA示右侧大脑中动脉重度狭窄；B：ASL (PLD为1.5 s)可见其右侧大脑中动脉供血区CBF减低(箭)；C：ASL (PLD为2.5 s)可见右侧大脑中动脉供血区CBF较1.5 s升高(箭)Fig.1 A 40-year-old-female patient. A: MRA image shows right severe stenosis of middle cerebral artery; B: ASL perfusion image with a PLD of 1.5 seconds showed hypoperfusion in the right middle cerebral artery territory (arrow);C: On ASL with a PLD of 2.5 seconds, this hypoperfused area was almost improved (arrow).

烟雾病又称为脑底异常血管网病，是颈内动脉末段及大脑前动脉、大脑中动脉起始部严重狭窄或闭塞，软脑膜动脉、穿通动脉等小血管代偿增生形成脑底异常血管网为特征的一种脑血管疾病。Goetti等[28]对10例烟雾病的儿童同时行DSCPWI和ASL检查，结果发现二者均能检测到脑灌注的减低，而且不管是定性分析还是定量分析都有很好的一致性(定性分析：ρ=0.77，P＜0.01；定量分析：r=0.79，P＜0.01)。目前烟雾病的主要治疗手段是通过血管重建术恢复脑组织的血流灌注，但部分患者术后会出现局部的高灌注区。Sugino等[29]对15例术后患者行ASL和SPECT检查，发现ASL能够很好地发现局部高灌注的区域，与SPECT有很好的一致性，研究者认为高灌注可能与局灶性的偏头痛、癫痫、面部及枕部的疼痛有关。Zaharchuk等[30]对18例患者同时行DSA及ASL检查，其中有15例患者进行疝气CT检查。定性分析：以DSA作为对比，根据阿尔伯塔脑卒中计划早期诊断评分(alberta stroke program early CT score，ASPECT)，对每个区域ASL图像进行评分，分为0、1、2、3共4个等级，0为无或少量ASL信号，1为伴ATA的轻度ASL信号，2为伴ATA的ASL高信号，3为不伴ATA的正常灌注。结果发现，ASL和DSA之间有很好的一致性。进一步分析发现凡是在DSA和ASL图像出现侧支循环的区域，疝气CT的CBF值均增加。还有研究表明，ASL可以评估脑血管活性，Yun等[31]对78例烟雾病患者进行前瞻性研究，其中31例患者进行了血管吻合术，分别求出其用SPETCT和ASL测得的脑血管活性的指标，然后用Bland-Altman检验评估二者的一致性，曲线下面积用于评估ASL图像评估脑血管活性的准确性。最终发现，ASL测得的脑血管活性较SPETCT略低，而其曲线下面积约为0.85；行血管吻合术的一侧，发现术后6个月脑血管活性和术前的脑血管活性分别增加(5.96±10.90) % (ASL)、(3.00±6.30) % (SPETCT)，这说明ASL可以用来评估烟雾病患者的脑血管活性。

2.5 脑小血管病

脑小血管病(cerebral small vessel disease，cSVD)是一组主要由于脑内小血管异常导致的脑组织缺血性病变。高血压是散发性小血管病的最常见原因。Wang等[32]对41例高血压患者以及30名健康志愿者行常规MRI及ASL检查，发现高血压患者的大脑灰质以及常规MRI表现正常的白质均出现CBF值降低，这说明ASL能够早期检测到CBF变化，而脑CBF的降低可能预示着cSVD的发生。

2.6 其他

有一些疾病无论临床或常规影像都需要和脑梗死鉴别。ASL可为鉴别诊断提供有价值的信息，如线粒体脑疾病、脑血管畸形、后部可逆性白质脑病或可逆性脑血管收缩综合征等。如Li等[33]发现线粒体脑病时CBF增高，与急性卒中的灌注明显不同。ASL可以帮助预测动静脉畸形出血的风险[34]及明确动静脉畸形的供血动脉[35]。Wakisaka等[36]认为ASL和DWI结合可以为后部可逆性白质脑病发生时的血流变化提供重要的参考价值。

3 问题与展望

尽管ASL在脑血管病的应用中显示了极大的潜力，但在临床上的应用仍存在很多局限性。比如CBF极易受PLD的影响，特别是对于血管重度狭窄或闭塞的患者，单PLD极易低估患侧的CBF；虽然多PLD能更准确地测量CBF，但导致检查时间明显增加。另外，ASL技术还存在SNR低，白质量化差，易受运动影响等。这些问题使其作为常规技术应用于临床还存在一些困难。但随着磁共振成像速度越来越快，技术越来越完善，相信这些问题会很快得到解决。

近来还出现许多ASL的改进技术。如血管选择性ASL[37]，它可以对感兴趣区的一支血管进行标记，对于判断脑组织的供血来源更准确。流速选择动脉自旋标记可根据血流速度选择标记血管，从而降低PLD不同对灌注的影响。还有基于ASL的超短回波MRA技术[38]，可以更好地显示慢血流。这些新技术的发展为脑血管病的研究提供了更丰富的检查手段。

总之，ASL技术无电离辐射、无需注射对比剂，是完全无创的脑血管灌注评价技术。目前的研究显示了其在脑血管疾病评价中具有很大的潜力和实用价值，有望成为脑血管疾病临床诊断和研究的重要工具。

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