他汀类调脂药与其他药物联用致不良反应临床分析

姚晖

（西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000）

·合理用药·

他汀类调脂药与其他药物联用致不良反应临床分析

姚晖

（西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000）

目的 分析他汀类药与其他药物联用时所致不良反应的特点，为临床合理用药提供参考。方法 回顾性分析医院2011年6月至2016年6月采用他汀类药与其他药物联用导致不良反应的78例患者的临床资料。结果 不良反应主要表现为肌肉毒性、肝毒性、消化系统不适、呼吸系统不适等，以肌肉毒性、肝毒性最常见；其中横纹肌溶解症所占比例为20.51%，显著高于其他不良反应（P＜0.05）；辛伐他汀和阿托伐他汀所致不良反应发生率分别为44.87%和28.21%，显著高于其他他汀类药物（P＜0.05）；他汀类药物与降压药、抗心肌类药物联用时不良反应发生率（30.77%）最高，与贝特类调脂药联用时不良反应发生率（20.51%）次之。结论 他汀类药物尤其是辛伐他汀和阿托伐他汀与降压、抗心肌、调脂等药物联用时不良反应的发生率相对较高，以肝毒性、肌肉毒性为主要临床表现，临床用药中应根据患者的临床特征和药物类型制订规范、合理的用药方案，最大限度地减少不良反应的发生。

他汀类药物；联合用药；药品不良反应；临床分析；合理用药

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能抑制胆固醇合成，降低低密度脂蛋白、三酰甘油及总胆固醇水平，升高高密度脂蛋白水平，因其调脂幅度大、患者耐受性好且起效快，已快速发展为一线调脂药[1]。临床常用的他汀类药物主要有辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀，近年来的临床研究表明，在调脂的同时，该类药物亦具有改善心血管功能、稳定动脉粥样硬化性斑块等功效，在抗血栓及抗心血管疾病中发挥着重要作用[2]。随着临床的广泛应用，该类药单用或与其他药物联用导致肝脏毒性及肌肉毒性等不良反应的报道也逐渐增多，成为他汀类药临床应用面临的主要问题，备受同行广泛关注[3-4]。本研究中对我院2011年至2016年他汀类调脂药与其他药物联用出现的不良反应进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年6月至2016年6月在我院接受他汀类药物与其他药物联合治疗患者的临床资料，筛选出发生不良反应的患者78例。其中男42例，女36例；年龄33～77岁，平均（61.08±5.45）岁；高血脂38例，高胆固醇10例，心血管疾病8例，脑梗死7例，高血压、糖尿病、其他原发疾病各5例。排除由其他原因造成的不良反应。

1.2 方法

采用回顾性分析法，对78例患者的临床病症、用药情况、不良发应等进行归类分析。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计数资料以百分率(%)表示，采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应的临床表现

78例患者中，肌肉毒性、肝毒性及消化系统不良反应发生率居前3位，其中肌肉毒性的发生率最高，尤其以横纹肌溶解症最多见（20.51%），显著多于其他不良反应（P＜0.05）。详见表1。

2.2 引发不良反应的他汀类药物品种分布

引起不良反应的他汀类药物主要有辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀，其中辛伐他汀所致不良反应发生率明显高于其他4种他汀类药物（P＜0.05），阿托伐他汀仅次于辛伐他汀，显著高于其他3种他汀类药物（P＜0.05）。详见表2。

2.3 药物联用及不良反应发生情况

他汀类药物与降压药、抗心肌药及抗凝药等药物联用时均可出现不良反应，其中与降压药或抗心肌药联用时不良反应发生率显著高于与其他类药物的联用，与贝特类调脂药（苯扎贝特、氯贝特、非诺贝特）及抗血小板或抗凝药（氯吡格雷、华法林）联用时次之。详见表3。

3 讨论

他汀类药物目前仍是高血脂和高胆固醇患者的首选治疗药物，短期服用安全有效，但长期用药较易产生不良反应。如肝毒性、肌肉毒性，以及消化系统、神经系统、泌尿系统等的不适症状。本研究结果显示，此类不良反应均在用药后发生，其中以肝毒性和肌肉毒性居多。肌肉毒性的临床表现有肌无力、肌肉疼痛、痉挛等，通常伴有肌酸激酶水平的过量升高，若不及时停药或处理，将会发展为横纹肌溶解症，甚至导致死亡[5]。另外，患者使用他汀后出现的不良反应种类较多，其中肌肉毒性、肝毒性及消化系统不良反应的发生率相对较高。

临床研究表明，他汀类药物在疾病治疗过程中除调脂外，还发挥抗炎、抗氧化、减缓心肌纤维化及抗动脉粥样硬化等作用，因此，在脑梗死、血栓、心血管疾病及糖尿病等疾病的治疗中存在较多的含他汀类联合用药的方案[6]，但联用过程中会因多种药物的作用特点不同、相互作用、用药剂量或配比不合理等而增加不良反应发生率。本研究结果显示，他汀类药物与降压、抗心肌、其他类调脂药、抗凝药及中药或中成药联用时均会出现一定不良反应，其中合并使用降压药或抗心肌梗死药的不良反应发生率最高(30.77%)，主要包括与卡托普利、酒石酸美托洛尔及氨氯地平的联用；合并使用贝特类调脂药（氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特）次之(20.51%)；与抗血小板药或抗凝药氯吡格雷或华法林联用时不良反应发生率为17.95%，与乐岚等[7]报道的结果类似。本研究中还发现，在他汀类药物中以辛伐他汀的不良反应最多，其次为阿托伐他汀，而洛伐他汀、西立伐他汀及氟伐他汀的不良反应相对较少，这可能与药物在体内发挥药理作用的分子结构有关，也可能与药物的使用力度有关，据统计，辛伐他汀在国内的使用量高于其他他汀类药物[8]。

表1 不良反应类型及临床表现(n＝78)

表2 引发不良反应的他汀类药物品种分布

表3 药物联用及不良反应发生情况

氨氯地平属二氢吡啶类钙通道抑制剂，可扩张外周动脉，广泛用于高血压和心绞痛，单用时较常出现肌肉痉挛、消化不良、失眠等不良反应。氨氯地平与他汀类药物联用时会竞争性地结合肝药酶（CYP3A4），2种药物在肝脏的代谢互相抑制，造成药物累积，增加他汀类药物的血药浓度，产生肌肉毒性；同时，在通过CYP3A4代谢的过程中会导致机体转氨酶升高，引起肝功能异常、肝脏不适等不良反应[9-10]。除氨氯地平外，氯吡格雷和华法林也经CYP3A4代谢降解，后两者与他汀类药物联用时会降低疗效。Meta分析结果表明，40 mg阿托伐他汀对氯吡格雷的抗血小板功能具有抑制作用[11]。氟伐他汀会改变华法林的有效作用浓度[12]。联用时为保证疗效，临床可能会加大他汀类药物剂量，但其剂量偏高时，会造成体内胆固醇水平偏低，减弱细胞膜的流动性，进而产生肌肉毒性。同时，胆固醇前体原料甲醛戊酸合成受阻，后者是线粒体呼吸链中间体辅酶Q的前体原料，会导致线粒体功能异常，能量代谢发生障碍，产生肌痛或无力[13]；而当阿托伐他汀与华法林联用，亦会导致心血管患者出血状况的发生[14]。贝特类调脂药物主要包括氯贝特、非诺贝特等，其半衰期较短，在体内易吸收，能较强地降低三酰甘油水平，且对脂蛋白的降解速度较快，但患者在服用时易出现恶心、腹胀等胃肠道反应[15]。临床治疗高血脂时，多联用不同类别调脂药物以增强疗效。杨玉玲[9]报道，贝特类与他汀类联合用药的处方占调脂用药方案的9.38%。Schelleman等[16]报道，贝特类与他汀类药物共同调脂时会增加患者消化道出血、胃肠道不适及排泄不畅的风险。

综上所述，他汀类药物与降压、抗心肌等类药物联用时会在一定程度上增加不良反应的发生风险，但其在调脂、改善心血管功能等方面可发挥重要作用，目前尚无法替代，临床应用时应注重患者的既往病史及临床症状，更科学、合理地开具处方，避免药物竞争或拮抗，确保用药安全有效。

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Clinical Analysis of Adverse Drug Reaction Induced by Statins Combined with Other Drugs

Yao Hui
（The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan，China 646000）

Objective To investigate the features of adverse drug reaction（ADR）induced by statins combined with other drugs，in order to provide reference for clinical rational drug use.M ethods The clinical data of 78 patients with ADRs caused by statins combined with other drugs in the hospital from June 2011 to June 2016 were reviewed and analyzed.Results The main manifestations of the ADRs were muscle toxicity，liver toxicity，digestive discomfort，respiratory discomfort，et al，in which muscle toxicity and liver toxicity were the most common ADRs.The incidence rate of rhabdomyolysis was 20.51%，which was significantly higher than that of the other ADRs （P＜0.05）.The incidence rates of ADR induced by Simvastatin and Atorvastatin were 44.87% and 28.21%，respectively，which were significantly higher than the other statins（P＜0.05）.The incidence of ADR was the highest（30.77%）when the statins combined with antihypertensive drugs and anti-myocardial drugs，the incidence of ADR was the second(20.51%)when statins combined with lipid-lowering drugs.Conclusion The ADR rate is relatively high when statins，especially Simvastatin and Atorvastatin combined with anti-hypertensive，anti-myocardial and lipid-lowering drugs，and the main manifestations of the ADRs are liver toxicity and muscle toxicity.The standardized and rational medication regimen should be made based on the clinical characteristics of patients and the type of drug in the clinical use of statins，in order to minimize the occurrence of the ADRs.

statins；drug combination；adverse drug reaction；clinical analysis；rational drug use

R972+.6；R969.3

A

1006-4931(2017)06-0069-03

2016-11-05；

2016-12-01)

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.021

姚晖（1974-），男，博士研究生，主治医师，研究方向为普通外科基础与临床，（电话）0830-3165421(电子信箱) yh52948231＠163.com。