丁螺环酮辅助治疗慢性精神分裂症患者阴性症状的对照研究

潘惠，杨忠，魏英，杜向东

·论著·

丁螺环酮辅助治疗慢性精神分裂症患者阴性症状的对照研究

潘惠，杨忠，魏英，杜向东

目的：观察丁螺环酮辅助治疗慢性精神分裂症阴性症状的疗效及安全性。 方法：将60例以阴性症状为主的慢性精神分裂症患者随机分为两组，在原抗精神病药基础上，分别联用丁螺环酮或安慰剂，疗程12周。在治疗前和治疗第4、8、12周末采用阳性和阴性症状量表(PANSS)及阴性症状量表(SANS)评估疗效，治疗中出现的症状量表(TESS)评估安全性。 结果：研究组PANSS阴性因子总分、阴性因子各项症状分(除抽象思维困难和刻板思维)及SANS总分、各项分量表综合评价总分、分量表综合评价分(除思维贫乏)均在第12周末显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)；PANSS阴性因子总分、阴性因子各项症状分及SANS总分、各项分量表综合评价总分、分量表综合评价分从第8周末开始显著低于治疗前(P<0.05或P<0.01)。两组间不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。 结论：联用丁螺环酮对治疗慢性精神分裂症阴性症状有增效作用，安全性好。

丁螺环酮； 慢性精神分裂症； 阴性症状

精神分裂症是一种由遗传、发育和环境等多因素促发的复杂性精神疾病[1]，其核心特征包括阳性症状、阴性症状及认知受损。阳性症状可通过治疗缓解，而阴性症状更倾向于迁延为慢性，是目前精神分裂症治疗领域面临的主要难点之一[2]。国内外已有研究报道丁螺环酮可以辅助治疗精神分裂症阴性症状，但也有阴性结果，本研究采用随机对照设计，以进一步探索丁螺环酮辅助治疗精神分裂症阴性症状的疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1 对象

为2014年6月至2015年12月常熟市第三人民医院住院的精神分裂症患者60例。入组标准：①符合《国际疾病分类》第10版精神分裂症诊断标准；②年龄18～60岁；③病程≥5年；入组前已接受半年以上稳定的抗精神病药治疗；④阳性和阴性症状量表(PANSS)≥60分且复合量表<0分，阴性症状量表(SANS)≥50分；⑤患者及法定监护人对本研究知情同意并签署知情同意书。排除严重躯体疾病、妊娠或哺乳期妇女、药物过敏、精神活性物质依赖、智力障碍及入组前3个月内行电休克治疗者。

按照随机数字表法分为两组，对照组30例，男女各15例；平均年龄(45.70±7.42)岁；平均病程(23.17±6.33)年；平均受教育年限(9.03±2.33)年；入组前单用典型抗精神病药1例，非典型抗精神病药18例，两类药物联用11例，折合氯丙嗪剂量平均(517.33±226.62)mg/d。研究组30例，治疗2周内脱落2例，完成28例，其中男13例，女15例；平均年龄(42.68±9.17)岁；平均病程(20.18±7.74)年；平均受教育年限(8.93±2.65)年；入组前单用典型抗精神病药3例，非典型抗精神病药15例，两类药物联用10例，折合氯丙嗪剂量平均(426.43±207.85)mg/d。两组以上各项比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究通过常熟市第三人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 将丁螺环酮和安慰剂(淀粉)装入规格相同的胶囊中，在原抗精神病药基础上，分别联用丁螺环酮(研究组)或安慰剂(对照组)，并在2周内将丁螺环酮加至30～40 mg/d，平均(38.93±3.15)mg/d。

1.2.2 评估工具 采用PANSS、SANS及治疗中出现的症状量表(TESS)在治疗前及治疗第4、8、12周末评定疗效及安全性；同步检测血常规、血生化及心电图等。

1.2.3 统计学方法 入组病例均采用符合方案集分析，所有资料均采用SPSS 21.0统计软件处理，计量资料采用重复测量方差分析(如球形度检验P<0.05，采用Greenhouse-Geisser校正)或t检验，计数资料和分类变量采用χ2检验。双侧检验，显著性标准P<0.05。

2 结果

2.1 两组各治疗点PANSS评分比较

两组中PANSS阴性因子总分及阴性因子各项症状分(除抽象思维困难及刻板思维)均具有交互效应(P<0.05)。对交互效应进行单独效应分析显示，两组治疗前阴性因子总分及阴性因子各项症状分差异均无统计学意义(P>0.05)。在第8周末，研究组情感迟钝因子分低于对照组(P<0.05)；在第12周末，阴性因子总分及阴性因子各项症状分(除抽象思维困难及刻板思维)低于对照组(P<0.05或P<0.01)；研究组阴性因子总分、阴性因子各项症状分从第8周末开始低于治疗前(P<0.05或P<0.01)，差异均具有统计学意义。见表1。

2.2 两组各治疗点SANS评分比较

两组中SANS总分、各项分量表综合评价总分及分量表综合评价分(除思维贫乏)具有交互效应(P均<0.05)。对交互效应进行单独效应分析显示，治疗前两组SANS总分、各项分量表综合评价总分及分量表综合评价分差异均无统计学意义(P>0.05)。在第12周末，研究组中SANS总分、各项分量表综合评价总分及分量表综合评价分(除思维贫乏)均低于对照组(P<0.05或P<0.01)；研究组中SANS总分、各项分量表综合评价总分及分量表综合评价分从第8周末开始低于治疗前(P均<0.01)，差异均具有统计学意义。见表2。

2.3 安全性评估

研究过程中主要的药物不良反应发生率：研究组失眠(10.71%)、头昏(10.71%)、恶心(7.14%)及头痛(3.57%)等；对照组失眠(3.33%)、头昏(3.33%)、恶心(3.33%)及头痛(3.33%)等。总的药物不良反应发生率：研究组(21.43%)，对照组(20.00%)。两组间均无统计学差异(P>0.05)。

表1 两组各治疗点PANSS中阴性因子评分比较±s)

注：重复测量方差分析， *P<0.05;对交互效应进行单独效应分析，与对照组比较， △P<0.05，△△P<0.01，与治疗前比较， #P<0.05， ##P<0.01

表2 两组各治疗点SANS评分比较

注：重复测量方差分析，*P<0.05；对交互效应进行单独效应分析，与对照组比较， △P<0.05，△△P<0.01；与治疗前比较，##P<0.01

3 讨论

临床上常用的抗精神病药对精神分裂症阴性症状的疗效尚不理想。有研究[3]认为伴有阴性症状的精神分裂症患者除有多巴胺机能不足外，还与5-羟色胺(5-HT)代谢机能低下有关。丁螺环酮作为5-HT1A受体部分激动剂、突触前多巴胺D2受体(D2)拮抗剂，对大脑前额叶皮质的刺激导致中脑皮质通路末端活化及增加多巴胺的释放，这可能参与阴性症状的治疗[4]。同时丁螺环酮代谢产物1-嘧啶基哌嗪为肾上腺素α2受体拮抗剂，对小鼠前额叶皮质的5-HT水平无明显影响，却能促使多巴胺和去甲肾上腺素水平大幅上升[5]。最后，丁螺环酮还具有促神经再生作用[6]。丁螺环酮的药理机制显示该药与精神分裂症阴性症状的改善有一定的关联，提示丁螺环酮可以作为精神分裂症治疗的一个潜在的辅助治疗策略。

本研究结果表明联用丁螺环酮对治疗慢性精神分裂症阴性症状有增效作用，安全性好，这与Sheikhmoonesi等[7]的研究结果一致。

本研究存在一定局限性，如入组时部分患者已使用非典型抗精神病药，而这些药物具有5-HT1A受体部分激动作用，受其内在活性影响，丁螺环酮增效作用可能被减弱；其次，丁螺环酮的剂量、研究时间和样本量也对研究结果产生一定的影响，仍需大量的、更全面的临床研究加以验证。

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[6]Grabiec M,Turlejski K,Djavadian RL.The partial 5-HT1A receptor agonist buspirone enhances neurogenesis in the opossum(Monodelphis domestica)[J].Eur Neuropsychopharmacol,2009,19 (6):431-439.

[7]Sheikhmoonesi F,Zarghami M,Bahari Saravi SF,et al.A triple-blinded,randomized,placebo-controlled trial to examine the efficacy of buspirone added to typical antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia[J].J Res Med Sci,2015,20(2):140-145.

Accessory effect of buspirone on negative symptoms of chronic schizophrenia patients:a controlled study

PAN Hui,YANG Zhong,WEI Ying,DU Xiang-dong.

Third People's Hospital of Changshu,Changshu 215000,China

Objective：To explore the efficacy and safety of antipsychotics combined with buspirone in the treatment of negative symptoms of chronic schizophrenia. Method：60 chronic schizophrenia inpatients with predominantly negative symptoms were randomly divided into two groups for 12 weeks.One group was treated with antipsychotics combined with buspirone,the other was treated with antipsychotics combined with placebo.Efficacy and safety were assessed with the positive and negative syndrome scale (PANSS),scale for assessment of negative symptoms(SANS)and treatment emergent symptoms scale(TESS)respectively before and after 4,8,12 week treatment. Results：At the end of 12 week,negative factor score of PANSS,negative factor score of various symptoms scale(except difficulty in abstract thinking and stereotyped thinking),SANS total score,global rating score of subscale and global rating of subscale(except alogia) in buspirone group were significantly lower(P<0.05 orP<0.01).From the end of the 8 week,negative factor score of PANSS,negative factor score of various symptoms scale,SANS total score,global rating score of subscale and global rating of subscale in buspirone group became significantly lower than pre-treatment(P<0.05 orP<0.01).The side effect differences were not statistically significant (P>0.05). Conclusion：Antipsychotics combined with buspirone has synergistic effect on negative symptoms of chronic schizophrenia and has better safety.

buspirone; chronic schizophrenia; negative symptom

常熟市科技局课题 (CS201426)

215000 江苏常熟，常熟市第三人民医院(潘惠，杨忠，魏英)；苏州大学附属广济医院(潘惠，杜向东)

杜向东，E-Mail:xiangdong-du@163.com

R749.3

A

1005-3220(2017)02-0092-03

2016-07-15

2016-09-22)