双氯芬酸钠肠溶缓释片的制备及体外释放度的研究

刘思佼，王明旭

(西安交通大学，陕西西安 710061)

双氯芬酸钠肠溶缓释片的制备及体外释放度的研究

刘思佼，王明旭

(西安交通大学，陕西西安 710061)

以HPMC K15M、HPMC K4M制备双氯芬酸钠亲水凝胶骨架片，采用肠溶欧巴代进行包衣，并研究了肠溶缓释片的体外释放度。缓释片处方为主药∶HPMC K15M∶HPMC K4M∶MCC∶乳糖∶硬脂酸镁=75∶50∶20∶115∶40∶3；包衣材料为12%的肠溶欧巴代水溶液，药片增重3%～4%；体外释放情况为2h：37.2%，6h：70.9%，12h：92.2%，对药物的释放情况进行拟合，符合一级方程。

双氯酚酸钠，缓释片，肠溶片，体外释放度

双氯芬酸钠为芳基乙酸类非甾体抗炎药，广泛应用于各类慢性骨关节疼痛[1]。与同类药物相比，其镇痛、消炎及解热作用比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍[2]，是一种新型的强效抗炎镇痛药。非甾体类抗炎药最典型的不良反应为对胃肠道的损害[3]，其针对的主要病症大都是一些需要长期服药维持治疗的慢性疾病，我们研究了市场上的缓释片，发现其在胃内约有6%～20%的溶出，为了减小该药物对胃的损害，充分发挥其疗效，所以研究该药物的肠溶缓释片非常有必要。

1 仪器与试药

仪器：单冲压片机(DP/30，北京国药龙立科技有限公司)；小型包衣机(BY300A型，上海黄浦药检仪器厂)；智能溶出试验仪(RC8MD，天大天发科技有限公司)；智能片剂硬度仪(YD-20，天津大学无线电厂)；高效液相色谱仪(Dionex U3000 紫外检测器)；色谱柱(Thermo Scientific C18 150×4.6mm 5μm)。

试药：双氯芬酸钠对照品(中国食品药品检定研究院，批号100334-200302)；双氯芬酸钠原料药(安阳九州药业有限责任公司，批号201503009)；HPMC K15M(美国陶氏公司)；HPMC K4M(上海卡乐康包衣技术有限公司，批号：20150726)；MCC(国药集团化学试剂，批号：20160321)；乳糖(批准文号：苏药准字F10427702，镇江市康富生物工程有限公司)；硬脂酸镁(批准文号：皖药准字F20120001，安徽药辅有限责任公司)；PVP(上海蓝季科技发展有限公司，批号：20150315)；肠溶欧巴代(上海卡乐康包衣技术有限公司，批号：20150324)；甲醇(色谱纯)，乙醇、乙酸钠为分析纯。

2 实验部分

2.1 双氯芬酸钠肠溶缓释片的制备

2.1.1 缓释片的制备

主药与辅料均过80目筛，称取主药75g，HPMC K15M 50g，HPMC K4M 20g，MCC 115g，乳糖40g于不锈钢盆中，过80目筛混合4次，分3次向混匀的药粉中加入5% PVP乙醇(80%)溶液150mL，20目筛制粒。60℃干燥3h，过20目筛整粒，加入3g硬脂酸镁，总混，8kg～10kg压片。

2.1.2 缓释片的包衣

取缓释片50片(15g)至小型包衣机中，转速40r/min，温度60℃，压力为0.1MPa。喷入12%的肠溶欧巴代水溶液27mL，药片增重3.3%。

2.2 体外释放度测定方法学考察

2.2.1 色谱条件

色谱柱：Thermo Scientific C18150×4.6mm 5μm，流动相：pH 7.4磷酸盐缓冲液-甲醇(35∶65)[4]，流速：0.8mL/min，检测波长：281nm，进样量：20μL。

2.2.2 线性

精密称取双氯芬酸钠对照品12.25mg置50mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，震荡均匀，作为对照品储备液(浓度为245.0μg/mL)。

吸取储备液进行二级稀释制备浓度为61.25μg/mL、30.625μg/mL、15.3125μg/mL、7.65625μg/mL的对照品溶液。分别吸取上述对照品溶液20μL注入色谱柱，HPLC测定，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，得回归方程：y=1.0171x-0.2112，R2=0.998。实验结果表明双氯芬酸钠在7.65625μg/mL～245.0μg/mL范围内有良好的线性关系。

2.2.3 精密度

依据2015版中国药典四部精密度项下重复性试验方法，取30.625μg/mL的对照品溶液，重复进样8针，HPLC测定，样品的平均浓度为30.320μg/mL，SD=0.139，RSD=0.0459%，符合2015版药典要求。

2.2.4 准确度

依据2015版中国药典四部准确度项下试验方法，分别称取6份3mg的双氯芬酸钠对照品于50mL容量瓶中，溶出介质稀释至刻度。HPLC测定，回收率平均值为0.996726，RSD远小于3%，符合2015版药典要求。

2.2.5 稳定性

取双氯芬酸钠对照品(30.625μg/mL)，分别在0h、1h、2h、5h、10h、15h、20h、25h进样，HPLC测定，样品平均浓度为30.378μg/mL，SD=0.0546，RSD=0.1798%，说明双氯芬酸钠对照品溶液在0～25h内稳定。

3 结果与讨论

3.1 释放度的测定结果

依据2015版中国药典四部0931溶出度与释放度测定法项下肠溶制剂方法2进行实验，测定结果见表1。

表1 双氯芬酸钠肠溶缓释片体外累积释放情况(%)Table 1 Diclofenac Sodium enteric-coated sustained-release tablets in vitro release

续表1

时间/h样品1样品2样品3样品4样品5样品6均值456.356.457.156.557.257.056.7670.670.370.871.271.570.970.9881.381.680.981.581.480.881.21089.690.389.890.590.691.090.41292.392.691.592.491.792.592.2

实验结果显示：酸中未溶出，符合肠溶片的一般要求。包衣后的肠溶片溶出趋势与素片相似，溶出延迟了约30min。对释药模型进行拟合[5]，符合一级方程：y=-0.218x+0.0056，R2=0.991。

3.2 处方的筛选

以EC、HPMC K15M、HPMC K4M为缓释材料，制备了双氯芬酸钠不溶性骨架片和亲水凝胶骨架片。制备工艺方面采用了干粉直压和湿法制粒两种方法，分别讨论了不同处方下缓释片的体外释放情况，结果发现亲水凝胶型骨架片药物释放更加完全，12h接近100%。干粉直压的缓释片药物释放较湿法制粒的缓释片快，但相差不大。考虑到生产的可行性和环保型，最终确定最优方案为亲水凝胶骨架片，湿法制粒。最优处方为主药∶HPMC K15M∶HPMC K 4M∶MCC∶乳糖∶硬脂酸镁为75∶50∶20∶115∶40∶3。

3.3 包衣工艺的筛选

采用丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号的混合液及肠溶欧巴代对缓释片进行包衣，考察了不同转速、不同温度、不同包衣液用量对肠溶片的影响。两种包衣液均能满足肠溶包衣的要求，所得包衣片色泽均匀，表面光滑。但与丙烯酸树脂混合包衣液相比，肠溶欧巴代显示出包衣方面的优势，配置方法简单，包衣过程容易操作。而丙烯酸树脂混合物配置较繁琐，往往需要提前48h用无水乙醇浸泡，包衣过程中有粘片现象发生，所得包衣片总体外观较欧巴代差。所以确定以欧巴代为肠溶衣膜材料，最佳包衣参数为：转速 40r/min，温度60℃，压力0.1MPa，药片增重3%～4%。

[1] 王晓明，秦凌浩.双氯芬酸钠-β-环糊精聚合物缓释微球的制备与释药考察[N].医药导报，2014，33(2)：248-253.

[2] 刘晓辉.药理学[M].上海：上海出版社，2001：321.

[3] 施文，王永铭，程能能，等.非甾体类抗炎药不良反应研究进展[J].中国临床药理学杂质，2003，19(1)：57-62.

[4] 刘洪海，侯晓峰. HPLC法测定双氯芬酸钠缓释片的含量[J].中国药师，2006，9(8)：772.

[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版四部[S].中国医药科技出版社，2015：369.

Study on Diclofenac Sodium Enteric-coated Sustained-release Tablets Preparation and in Vitro Release

LIU Si-jiao，WANG Ming-xu

(Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，Shaanxi，China)

We use HPMC K15M&HPMC K4M to make preparation of Diclofenac Sodium hydrophlic gel matrix sustained-release tablets，the enteric material is Opadry. And study the in vitro dissolution rate of enteric-coated sustained-release tablets. The formulation of sustained release tablets is Drug∶HPMC K15M∶HPMC K4M∶MCC∶lactose∶=75∶50∶20∶115∶40∶3. The coating materials is 12% enteric Opadry aqueous solution，tablet weight increase of 3% to 4%；In vitro release of 2h：37.2%，6h：70.9%，12h：92.2%，fitting the release of the drug with the first-order equation.

diclofenac sodium，enteric-coated，sustained-release，in vitro release

王明旭，医学博士，二级教授，西安交通大学博士研究生导师；E-mail：wangmx601@mail.xjtu.edu.cn；Tel：13991815026

R 927.2；TQ 460.4