清开灵注射液治疗肝炎的疗效评价※

张真真 梁 艳 崔 瑛 曹俊岭 荆志伟

清开灵注射液治疗肝炎的疗效评价※

张真真1梁 艳2崔 瑛1曹俊岭2荆志伟3

目的 系统评价清开灵注射液治疗肝炎的临床疗效。方法 以“清开灵注射液”“随机对照研究”“肝炎”为主题词，在国内外相关数据库Pubmed、Medline、EMBASE、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等检索清开灵注射液治疗肝炎的临床研究文献，筛选合格研究，评价研究质量，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析相关数据，检索期限截至2016年8月。结果 通过阅读文题、摘要和全文，根据研究目的、纳入和排除标准进行筛选，有64篇文献被排除，最终纳入10篇。纳入清开灵注射液与空白对照的4篇试验报道，Meta分析结果表明，清开灵注射液在治疗肝炎患者的临床治疗总有效率及显效率方面均优于对照组，并且在改善患者肝功能相关指标方面也优于对照组，差异均有统计学意义。结论 清开灵注射液治疗肝炎临床疗效显著，能明显改善患者的肝功能相关指标。

清开灵注射液；肝炎；系统评价

肝炎是肝脏急慢性炎症的统称，通常是指由多种致病因素，如病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物、酒精、自身免疫因素等使肝脏细胞受到破坏，肝脏功能受到损伤，引起身体的一系列不适症状以及肝功能指标的异常。临床多以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区疼痛、乏力为主要表现，部分患者存在黄疸、发热和肝肿大，同时伴有肝功能损伤；有些患者可慢性化，甚至发展为肝硬化，少数可发展为肝癌[1]。由于发病原因不同，临床常采用抗病毒、免疫调节、抗炎、抗氧化、抗纤维化和对症治疗等。清开灵注射液是利用现代制药工艺，从中药中提取其有效成分制备的中药静脉注射剂，具有解热抗炎、保护脑组织、保肝降酶等功效。研究显示，清开灵注射液能有效保护肝脏，促进损伤肝细胞的修复作用，在降酶、退黄、缓解消化道症状和改善乏力等方面优于西药治疗[2]。为了进一步验证清开灵注射液的临床疗效，通过对已发表的关于清开灵注射液治疗肝炎的临床研究文献进行搜集整理，采用循证医学的方法进行系统评价，以期为临床合理用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 以查全为原则，检索策略式应包括“清开灵注射液”“随机对照研究”“肝炎”，在国内外相关数据库Pubmed、Medline、EMBASE、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文期刊全文数据库（维普）、万方数据知识服务平台（万方）等进行检索，各数据库具体检索期限截至2016年8月。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：主要干预措施为清开灵注射液的随机对照试验（RCT）或临床对照试验（CCT）；第一诊断明确为肝炎；有一般治疗或其他有效的针对性治疗作为对照；组间均衡性较好，具有可比性。排除标准：半随机分组；出现干扰或沾染；相互对照；抄袭及重复发表的文献。

1.3 文献筛选 第一阶段由两名研究者对原始纳入文献独立进行手工筛选，主要阅读文献标题、摘要、关键词，排除非RCTs、重复发表或雷同文献，数据不清且无法获得原文的文献；第二阶段进行全文阅读，筛选纳入Meta分析的研究，两名研究者筛选文献过程中若存在差异，由第三名研究者根据纳入标准独立判断，仍然未能达成统一意见者再进行讨论解决。按照Cochrane Reviewer’s Handbook随机对照试验的质量评价标准对纳入研究进行方法学质量评价。

1.4 统计学分析 采用Review Manager 5.0软件对研究数据进行Meta分析，计数资料以RR及其95%（置信区间）CI表示，当试验结果同质性较好时，选用固定效应模型进行Meta分析；当试验结果存在异质性时，则选用随机效应模型进行Meta分析。对于发表偏倚的衡量可依据倒漏斗图分析得知。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果 通过检索式初检出相关外文文献0篇，中文文献74篇。CNKI 33篇，维普13篇，万方28篇；软件去重40篇，人工去重38篇，其中随机对照研究21篇，其他类型的文献17篇，文献检索过程见图1。通过阅读文题、摘要和全文，根据研究目的、纳入和排除标准进行筛选，有64篇文献被排除，最终纳入10篇[3-12]中文文献。

2.2 纳入文献基本特征

2.2.1 干预措施 试验组干预措施为清开灵注射液或联合用药[膦甲酸钠或还原型谷胱甘肽（TAD）、安宫牛黄丸、丹参注射液、黄芪注射液]治疗，对照组为空白对照或利巴韦林[葡醛内酯、甘利欣（甘草酸二胺）]，疗程从2周至3个月。试验组和对照组患者在年龄、性别、基础疾病上差异均无统计学意义，各纳入文献的基本情况见表1。最终纳入的10篇中，只有4篇[5-6,9-10]清开灵注射液与空白对照的文献，其中3篇报道了治疗的总有效率，2篇报道了治疗后肝功能指标的变化情况；另有1篇[11]清开灵注射液与空白对照的文献未对治疗的总有效率和（或）治疗后肝功能指标的变化情况进行报道，只是对血清胆红素降至正常所需时间、并发症、腹水消退时间及病死率进行了报道。

图1 清开灵注射液治疗肝炎文献检索过程图

2.2.2 质量评价 所有纳入文献均提到随机分组，但是均未提到随机化隐藏以及对医疗服务者和受试者实行盲法，均未报道退出和失访病例。文献质量均为低质量文献，纳入文献的质量评价见表2和图2-3。

图2 REVMAN中的10篇文献质量评价分析图

表1 清开灵注射液治疗肝炎纳入文献数据提取

表2 纳入10篇文献质量评价分析统计表

图3 REVMAN中的10篇文献质量评价表

2.3 总有效率及显效率结果分析

2.3.1 总有效率Meta分析 本系统评价纳入的4篇清开灵注射液与空白对照的研究中，3篇试验报道了治疗的总有效率，纳入患者总人数为199（101/98）例。Meta分析结果显示，使用清开灵注射液的试验组与空白对照组相比，治疗肝炎的总有效率方面有统计学差异（OR=3.28，95%CI 1.00～10.74）。异质性检验Chi²=1.00，自由度=1，P=0.32，因此认为上述 3项研究的同质性较好，故采用固定效应模型，Z=1.96（P=0.05）。结果表明，清开灵注射液治疗肝炎患者在临床治疗的总有效率优于对照组，差异有统计学意义。见图4。

由于本研究纳入文献数量小于10篇，故默认存在发表偏倚。所以，清开灵注射液治疗肝炎患者的临床治疗总有效率Meta分析结果真实可信。

2.3.2 显效率Meta分析 本系统评价纳入的4篇清开灵注射液与空白对照的研究中，3篇试验报道了治疗总有效率的同时，也报道了治疗的显效率，纳入患者总人数为199（101/98）例。Meta分析汇总的结果显示，使用清开灵注射液治疗的试验组与对照组相比，治疗肝炎的显效率方面有统计学差异（P=0.0005）。结果表明，清开灵注射液治疗肝炎患者在改善显效率方面明显优于对照组。见图5。

由于本研究纳入文献数量小于10篇，故默认存在发表偏倚。所以，清开灵注射液治疗肝炎患者的临床治疗显效率Meta分析结果真实可信。

2.4 治疗后肝功能指标结果分析 本系统评价纳入的4篇清开灵注射液与空白对照的研究中，2篇文献报道了治疗后肝功能指标的改善情况。Meta分析汇总的结果显示，使用清开灵注射液的试验组与对照组相比，治疗肝炎的肝功能指标[丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、血清总胆红素（TBIL）]改善方面有统计学差异（P=0.00001）。结果表明，清开灵注射液治疗肝炎患者在改善肝功能方面明显优于对照组。见图6-8。

由于本研究纳入文献数量小于10篇，故默认存在发表偏倚。所以，清开灵注射液治疗肝炎患者的肝功能指标Meta分析结果真实可信。

图4 清开灵注射液治疗肝炎总有效率的Meta分析森林图

图5 清开灵注射液治疗肝炎显效率的Meta分析森林图

图6 清开灵注射液治疗肝炎患者的ALT水平Meta分析森林图

图7 清开灵注射液治疗肝炎患者的AST水平Meta分析森林图

图8 清开灵注射液治疗肝炎患者的TBIL水平Meta分析森林图

3 结论

肝炎分为急性和慢性两种，引发原因有很多，临床中常说的肝炎多数是指由甲型、乙型、丙型等肝炎病毒引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织统计，截止2015年全球罹患慢性肝脏感染性疾病的患者约为2.4亿人[13]。患者发生肝炎后，肝脏产能和贮能的能力显著 降，如果此时机体仍因剧烈运动或劳动消耗过多的能量，势必加重肝脏负担，不利于病情的好转，甚至导致病情恶化，从而引发肝硬化或者癌变。中医认为，肝炎患病的原因主要是正气不足，由于饮食不节、失节，损伤了脾胃而不能化湿，湿热内生，困脾伤肝，造成肝胆脾胃不和，从而加遽了对正气的损伤，导致肝炎的发生。

目前，西药治疗肝炎尚无特效药物，主要针对抗病毒治疗，但其治疗并不能完全清除病毒、阻止病情或肝纤维化发展，且停药后病情易复发。据现代药理研究显示，清开灵注射液有抗菌、抗病毒、降低血清胆红素及丙氨酸转氨酶、解毒、抗惊厥、强心、利尿等作用；并能有效改善血液黏稠度和高凝状态[14]。本研究遵循循证医学相关研究原则，采用荟萃分析系统评价清开灵注射液治疗肝炎的临床疗效，最终纳入的10篇文献中只有4篇清开灵注射液与空白对照的研究，Meta分析结果表明，使用清开灵注射液治疗的试验组与常规治疗的对照组相比，清开灵注射液在治疗肝炎患者的临床治疗总有效率及显效率方面均优于对照组，并且在改善患肝功能相关指标方面也优于对照组，差异均有统计学意义。本研究从检索策略、纳入和排除标准的制订到文献的信息采集和统计分析，严格按照 Cochrane协作网推荐的系统评价程序和操作步骤进行，以森林图显示Meta分析结果。但是，该研究还是存在纳入文献数量太少，部分研究内容的RCT样本量较少，没有明确样本量的计算依据；纳入文献在方法学质量上存在不足，均未提及具体随机分配的方法，缺乏对随机序列方式产生的描述，无法判断是否做到随机化隐藏、是否采用盲法或退出和失访病例的报道等，可能造成一定偏倚，影响研究结果。建议设计更加严谨的多中心、大样本、随机双盲临床对照试验和在此基础上更进一步的系统评价，为临床合理用药提供循证依据。

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Efficacy of QKL injection for hepatitis: A Systematic Review

Zhang Zhenzhen Liang Yan Cui Ying Cao Junling Jing Zhiwei

Objective To systematically review the efficacy of QKL (solutionofqingkailing)for hepatitis.Methods With "qing ling injection","randomized controlled studies","hepatitis" inscription, Databases such as Pubmed、Medline、EMBASE、CNKI、VIP and WanFang Data were searched for concerning the clinical research literature of QKL for hepatitis up to August 2016.Meanwhile,we Screened qualified research,and assessed methodological quality of included studies.Then meta-analysis was performed using RevMan 5.0 software.Results After reading the title, abstract and full text, according to the research purpose,filtered into and exclusion criteria,Finally, 64 articles were excluded, and 10 articles were included.In 4 trials reported of Qingkailing injection and blank control, Meta analysis results showed that Qingkailing injection total effective rate and significant efficiency were better than the control group in the clinical treatment of hepatitis patients, and to improve the relevant indicators of liver function of patients was better than that of control group, the differences were statistically significant.Conclusion The clinical curative effect that Qingkailing Injection treats hepatitis is significant, can improve the liver function indexes of patients.

QKL (solutionofqingkailing );Hepatitis;System evaluation

1河南中医药大学药学院，河南郑州 450056

2北京中医药大学东直门医院，北京 100700

3中国中医科学院，北京 100700

十二五国家科技支撑计划子课题（编号：2013BAI06B04Y023151），国家自然科学基金（编号：81473514）

张真真，在职研究生，研究方向：中药学。Email：zgywjjx@126.com

崔瑛，医学博士，教授，博士研究生导师。主要研究方向：中药药性物质、药效与应用研究。E-mail：cuiexin@126.com

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.04.002