瑞舒伐他汀联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病疗效观察

何 群

昆明市第二人民医院 昆明 650204

·用药与体验·

瑞舒伐他汀联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病疗效观察

何 群

昆明市第二人民医院 昆明 650204

目的 观察瑞舒伐他汀联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病(AD)患者认知功能障碍的疗效。方法 选取阿尔茨海默病患者62例，随机分成治疗组(瑞舒伐他汀钙片5 mg及多奈哌齐5 mg，每晚口服1次)和对照组(盐酸多奈哌齐5 mg，每晚口服1次)，连续治疗3个月和6个月，分别对2组患者进行简易精神状态检查表(MMSE)评分。结果 2组治疗3个月MMSE评分与治疗前比较无显著差异(P>0.05)，治疗6个月 MMSE评分同时间点比较差异显著(P<0.05)。结论 瑞舒伐他汀联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病患者的认知功能障碍疗效优于单独用盐酸多奈哌齐，说明瑞舒伐他汀可能对阿尔茨海默病的防治有重要的作用。

瑞舒伐他汀；盐酸多奈哌齐；阿尔茨海默病

近年来，他汀类药物的非降脂作用越来越得到关注，尤其是在阿尔茨海默病治疗中的作用。阿尔茨海默病(AD)是一种发生于老年和老年前期神经系统退行性疾病，即神经系统变性疾病，在老年痴呆中发病率高达50%～60%，且发病率及病死率呈逐年上升趋势。研究发现，他汀类药物除广泛用于调节及降低血脂外，还通过多种机制应用于神经科，保护血管内皮、稳定动脉粥样硬化斑、减轻炎症反应、抑制血小板聚集、降低脑卒中发生率及缺血再灌注损伤[1]。高脂血症是促使老年期痴呆发生的独立危险因素之一。本研究应用瑞舒伐他汀联合多奈哌齐治疗AD患者，取得较满意疗效，现报告如下。

1 资料及方法

1．1 一般资料 选择2014-01—2016-02我院门诊及住院的轻、中度AD患者62例，男38例，女24例；年龄56～86(73.2±7.56)岁。将所有患者随机分成治疗组和对照组，每组31例，2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。诊断均符合美国精神病学会《精神疾病诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)和美国阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)对AD制定的诊断标准[2]。排外其他原因所致痴呆、伴心、肝、肾功能不全失代偿期、严重哮喘、活动性溃疡、癫痫、肿瘤及重度营养不良；对瑞舒伐他汀及多奈哌齐过敏的患者；家属同意并签署知情同意书。

1．2 方法 治疗组给予瑞舒伐他汀钙片5 mg及多奈哌齐5 mg，每晚口服1次。对照组给予多奈哌齐5 mg每晚口服1次。所有患者分别于治疗前、治疗后3个月、治疗后6个月作简易精神状态检查表(MMSE)评分，甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、 血清总胆固醇(TC)、肝功、肾功等检查。

表1 2组一般资料比较 (±s)

2 结果

2．1 2组治疗前后MMSE评分比较 2组治疗3个月MMSE评分与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月 MMSE评分均较治疗前提高(P<0.05)，治疗组与对照组同时间点比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后MMSE评分比较 (±s，分)

2．2 不良反应 观察2组治疗前、治疗后3个月、6个月肝功能、肌酶，未出现肝功异常、肌酶增高、肌痛及橫纹肌溶解的情况。对照组中出现恶心、反酸、剑下痛1例，经奥美拉唑治疗后好转。

3 讨论

痴呆指在意识清晰状态下持续全面的智能障碍，是一种获得性进行性认知功能障碍综合征，引起痴呆的病因有变性病和非变性病，前者包括阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆、Pick病及额颞叶痴呆等，后者包括血管性痴呆、感染性痴呆、代谢性或中毒性脑病及脑外伤性痴呆等。认知功能包括计算力、想象力、思维能力、判断力、创造力及综合能力，常伴行为和感觉异常。AD患者生活及工作能力明显减退可对家庭、社会带来巨大的负担[3]。

AD的病因和发病机制尚不明确，有很多学说，影响最广的是β淀粉样蛋白(Aβ)级联假说和Tau蛋白异常磷酸化假说；其他遗传、氧化应激、微循环障碍及胆碱能等假说都与Aβ增多有关。在Aβ的形成和代谢过程中血脂发挥着重要的作用[4]。胆固醇(TC)可诱发Aβ的过多产生和Tau蛋白的异常磷酸化[5]。颅脑内增高的TC沉积于海马内，促进淀粉样前体蛋白(APP)降解为Aβ[6]；还有TC过高可促进β分泌酶抑制α分泌酶对APP的裂解作用而促使过多的Aβ产生[7]，增多的Aβ在脑内沉积加剧了神经炎性斑的形成。AD的病理改变以Aβ40/42和神经纤维缠结(NFT)的聚集为主。动物试验研究发现，高胆固醇饮食能够促进Aβ40/42及 NFT的形成。他汀类药物可通过降低血浆胆固醇水平，减弱淀粉样蛋白前体蛋白酶活性，使淀粉样蛋白前体的转运及消除发生改变，抑制 Aβ40/42的合成和积累，抑制小胶质细胞的活化及其炎性细胞因子的表达而减少AD发生[8]。

载脂蛋白E(ApoE)是胆固醇重要的运载体，为散发性和迟发型家族性AD的危险因素和遗传标记之一[9]。ApoE参与了Tau蛋白的过度磷酸化，进而促使NFT的形成，颅脑内星形细胞和小胶质细胞分泌ApoE需甲羟戊酸的异戊二烯化，因甲羟戊酸是异戊二烯基的前体，他汀类药物可抑制甲羟戊酸的生成，从而减少ApoE分泌，降低中枢神经系统细胞外ApoE的浓度[10]，抑制神经炎性斑的形成，从而改善认知功能障碍等症状。

TC升高可导致脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损，加速动脉粥样硬化、降低脑血流，使脑代谢受损，从而增加认知功能障碍和发生AD的危险性[5]。他汀类药还有改善血管内皮功能，减少炎性反应、抗氧化等多向性效应，进而发挥神经保护作用[11]。

本研究结果显示，瑞舒伐他汀联合盐酸多奈哌齐可显著改善轻、中度AD患者的认知功能，且无明显不良反应，说明瑞舒伐他汀可能对AD 的防治起重要作用，可显著改善认知功能和延缓AD的病程进展，值得临床应用。

[1] 谢良地．HMG-CoA还原酶抑制剂的非调脂作用及机制[J]．高血压杂志，2004，12(3)：265-269．

[2] Sparks DL，Sabbagh MN，Connor DJ，et al．Atorvastatin therapy lowers circulating cholesterol but not free radical activity in advance of identifiable clinical benefit in the treatment of mild-to-moderate AD[J]．Curr Alzheimer Res，2005，2(3)：343-353．

[3] 吴惠玲，文国强，王冰雁．阿尔茨海默病的细胞凋亡机制[J]．海南医学，2010，21(1)：30-31．

[4] Reid PC，Urano Y，Kodama T，et al．Alzheimer’s Dise-ase：cholesterol，membrane rafts，isoprenoids and statins[J]．J Cell Mol Med，2007， 11(3)：383-392．

[5] Li J，Zhang M，Xu ZQ，Gao CY，et al．Vascular risk aggravates the progression of Alzheimer’s disease in a Chinese cohort[J]．J Alzheimer Dis，2010，20(2)：491-500．

[6] 张瑞峰，马车明，姜希鹃，等．辛伐他汀对酮和高胆固醇阿尔茨海默病家兔海马淀粉样肽前蛋白mRNA表达的影响[J]．中国老年学杂志，2011，31(2)：443-444．

[7] 郝俊巍，李琳．胆固醇代谢异常与阿尔茨海默病[J]．生理科学进展，2006，36(1)：64-66

[8] 李小丽，段瑞生．他汀类药物的免疫调节及神经保护作用机制[J]．国际免疫学杂志，2011，34(3)：181-184．

[9] Carlsson CM，Xu GF，Wen ZhF，et al．Effects of Atorvastatin on Cerebral Blood Flow in Middle-Aged Adults at Risk for Alzheimer’s Disease：A Pilot Study[J]．Curr Azheimer Res，2012，9(8)：990-997．

[10] Evans BA，Evans JE，Baker SP，et al．Long-Term Statin Therapy and CSF Cholesterol levels：Implications for Alzheimer’s Disease[J]．Dement Geriatr Cogn Disord，2009，27(6)：519-524．

[11] 杨瑞丽，钟伟，崔嫣．辛伐他汀对轻、中度老年痴呆合并高脂血症病人疗效的影响[J]．中华神经医学杂志2006， 5(12)：1 261-1 263．

(收稿2016-09-28 修回 2017-03-02)

R749.1

B

1673-5110(2017)08-0107-02