阿加曲班治疗急性脑梗死对患者血管内皮功能 Hcy及炎症状态的影响

张 亮 程 立 刘桂花 朱瑞雪

河南商丘市第一人民医院 商丘 476100

阿加曲班治疗急性脑梗死对患者血管内皮功能 Hcy及炎症状态的影响

张 亮 程 立 刘桂花 朱瑞雪

河南商丘市第一人民医院 商丘 476100

目的 探讨阿加曲班治疗急性脑梗死对患者血管内皮功能、Hcy及炎症状态的影响。方法 选取我院2014-01—2016-06收治的75例急性脑梗死患者，随机分为2组，对照组(n=36)采取常规治疗措施，试验组(n=39)在常规治疗的基础上加用阿加曲班，观察治疗前后患者血管内皮功能(NO、ET-1)、Hcy及炎症状态(hs-CRP)的变化，并对2组上述指标进行对比。结果 治疗前，2组NO、ET-1、Hcy、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组NO水平均较治疗前升高，ET-1、Hcy、hs-CRP水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；试验组NO水平高于对照组，ET-1、Hcy、hs-CRP水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 阿加曲班治疗急性脑梗死患者，可减轻血管内皮功能损伤，降低炎症反应程度，从而改善患者的神经功能，提升治疗效果。

急性脑梗死；阿加曲班；血管内皮功能；同型半胱氨酸；超敏C反应蛋白

急性脑梗死是神经内科常见病、多发病，发病率、复发率、致残及致死率均较高，严重影响患者的生存期限及生存质量，且并发症多，治疗费用高，给其家庭及社会带来极大负担。急性脑梗死导致患者机体神经元缺血性损伤或死亡，主要病理生理机制为缺血后的氧化应激反应及炎性反应，临床表现为意识障碍、言语不清、肌力下降等，如治疗不及时有效，可遗留严重后遗症，同时伴抑郁、焦虑等不良心境，严重影响患者的预后生活质量[1]。调查报告显示，脑血管疾病已成为我国死因的第1位[2]。研究表明[3]，超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸及血管内皮功能与急性脑血管疾病的发生、发展具有显著相关性。本研究探讨阿加曲班治疗急性脑梗死对患者血管内皮功能、Hcy及炎症状态的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取我院2014-01—2016-06收治的75例急性脑梗死患者，应用随机数字法分为2组。对照组36例，男19例，女17例；年龄51～80岁，平均69.6岁；病程1～11 h，平均8.4 h；基础疾病：高血压32例，糖尿病22例，高脂血症24例。试验组39例，男21例，女18例；年龄50～81岁，平均68.8岁；病程1～12 h，平均8.6 h；基础疾病：高血压36例，糖尿病25例，高脂血症24例。2组年龄构成、性别比较、病程、伴发基础疾病等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均自愿参与本研究，并签署知情同意书。本研究经我院伦理委员会批准。

1．2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)所有患者经头部CT或MRI检查确诊，首次发病，并符合全国第4届脑血管学术会议制定的诊断标准[4]；(2)年龄>50岁且病程<12 h；(3)近6个月内未接受大手术治疗者。排除标准：(1)年龄<50岁，病程>12 h者；(2)合并心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全者；(3)昏迷、有出血倾向者；(4)伴急性炎症、恶性肿瘤、消化道溃疡患者；(5)半年内有严重创伤、重大手术、急性心肌梗死史者；(6)孕妇及哺乳期妇女。

1．3 治疗方法 对照组入院后给予常规对症治疗，如给予肠溶阿司匹林片抗血小板聚集，0.1 g/晚，口服，1次/d；给予丹参川芎嗪注射液改善微循环，10 mL丹参川弓嗪注射液加入5%葡萄糖注射液250 mL中静滴，1次/d；给予依达拉奉抗自由基损害，30 mg依达拉奉注射液加入250 mL 0.9%氯化钠注射液中静滴，2次/d；阿托伐他汀钙10 mg/次，晚餐后口服，1次/d，治疗4周。试验组在上述治疗措施的基础上加用阿加曲班注射液，第1～2天，60 mg阿加曲班注射液加入500 mL 0.9%氯化钠注射液中，输注泵24 h持续泵注；第3～5天，10 mg阿加曲班注射液加入100 mL 0.9%氯化钠注射液中，输注泵3 h内输注完毕，2次/d，第6～10天改为1次/d。

1．4 观察指标 血管内皮功能的监测采用一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)两个指标，炎症状态的指标采用超敏C反应蛋白(hs-CRP)，治疗前后采集患者空腹外周静脉血5 mL，4 ℃下以3 000 r/min的速度离心10 min，取上清液置于-70 ℃冰箱中保存待测。NO水平采用硝酸还原酶法测定，ET-1水平采用放射免疫法测定，Hcy、hs-CRP的水平采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELSISA)测定。

2 结果

2．1 2组治疗前后NO、ET-1水平比较 治疗前2组NO、ET-1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组NO水平均较治疗前升高，ET-1水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；组间比较，试验组NO水平高于对照组，ET-1水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后NO、ET-1水平比较 (±s)

2．2 2组治疗前后Hcy、hs-CRP水平比较 治疗前2组Hcy、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组Hcy、hs-CRP水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；组间比较，试验组Hcy、hs-CRP水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后Hcy、hs-CRP水平比较 (±s)

3 讨论

急性脑梗死指机体脑血管障碍所导致的局部脑组织缺血、缺氧性坏死，缺血性脑水肿损伤是其最主要病理性损害。脑梗死急性期的病理生理机制是动脉粥样硬化斑块破裂，血管内皮细胞损伤，导致微栓子形成，进而导致脑部缺血症状。因此，消除脑水肿及减轻局部毒素的作用、改善局部循环等可有效促进急性脑梗死患者神经功能的恢复。脑梗死患者神经功能的恢复是脑组织结构及功能神经可塑性的表现。

近年来，脑梗死的早期诊治已取得明显进步，但仍缺乏早期判断及治疗效果的可靠实验室指标。因此，临床寻找一种或几种敏感的实验室指标，对减轻致残率、降低病死率具有重要的临床意义。血管内皮功能受损和炎性反应通过多种机制参与不稳定斑块的发生、演变及破裂，从而导致血栓的形成，最终导致急性脑梗死[5]。

血管内皮在血管张力调节过程中发挥重要作用，血管内皮功能障碍属于全身性过程。急性脑梗死患者的血管内皮功能易被破坏，进一步升高各级血管床压力[6]。一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)是典型的内皮功能指标。NO由内皮细胞内的一氧化氮合酶(NOS)催化产生，血管内皮损伤越重，其水平越低。作为一种作用强而短效的血管舒张因子，可引起环磷酸鸟苷(cGMP)的水平升高，从而起到促进血管平滑肌松弛、血管扩张的作用；其次，NO具有抗动脉粥样硬化的作用，通过抗氧自由基作用，稳定溶酶体膜和细胞膜，增加血管的致密性，从而使白细胞黏附于内皮及平滑肌细胞增殖的作用被抑制；另外，NO还具有协同前列环素(PGI2)拮抗血小板聚集的作用[7]。

ET-1是一种作用最强、持续时间最久的缩血管活性多肽，由血管内皮细胞分泌。ET-1具有刺激血管平滑肌细胞增殖、损害内皮细胞的作用，从而促进动脉粥样硬化的形成和发展。研究表明[8]，血管内皮损伤越重，ET-1水平越高。

血清Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸在体内代谢过程中形成的中间产物，在正常健康人体中含量极低。研究显示[9]，血清Hcy水平升高可损伤血管内皮舒张功能，导致患者血压升高，从而损伤血管内皮功能。血管内皮功能障碍与Hcy水平升高在急性脑梗死的发生与发展中起协同作用，因此，临床可通过降低血清Hcy水平以改善患者的血管内皮功能。

超敏C反应蛋白是一种急性时相反应蛋白，其在健康人血清中含量较低，是反映急性脑梗死患者炎症水平的非特异性标志物之一，其浓度的改变与病理改变密切相关，炎症和受损组织细胞清除后血清超敏C反应蛋白水平快速下降。当机体发生损伤或炎症反应时，肝脏合成与分解超敏C反应蛋白的速度加快，释放入血导致血清中超敏C反应蛋白的含量异常升高，因此，脑梗死急性期超敏C反应蛋白浓度的变化，可为脑梗死早期诊断提供实验室诊断依据[10]，但需排除感染、创伤、心血管疾病等引起的浓度变化。研究报道[11]，超敏C反应蛋白水平升高可诱导血管内皮功能的损伤，导致内皮细胞与血小板、白细胞的黏附加强，并释放炎症因子，同时减少机体白蛋白，甚至激活凝血机制形成血栓，导致脑水肿的发生、发展，高浓度的促炎性细胞因子诱发炎性级联反应，促进脑缺血性神经损伤。超敏C反应蛋白在脑梗死中的作用机制：(1)超敏C反应蛋白与脂蛋白结合后可激活补体系统，从而产生大量的终末攻击复合物，使血管内膜受损，内膜紊乱是动脉粥样硬化的最初表现，可进一步引发机体的炎症反应，导致血管通透性增加，大量黏附因子被释放，诱导血管平滑肌硬化增生；(2)超敏C反应蛋白可增强单核细胞释放组织因子，导致脑梗死患者凝血-纤溶系统失衡；(3)超敏C反应蛋白可使内皮细胞产生纤溶酶原激活物抑制剂，最终导致斑块和血栓形成；(4)血清超敏C反应蛋白的浓度与血浆铁蛋白呈正相关，而铁超负荷可促进胆固醇的氧化，增加动脉粥样硬化的发生风险。研究报道[12]，脑梗死面积越大，炎症反应越重，血清超敏C反应蛋白含量越高，表明血清超敏C反应蛋白水平越高的急性脑梗死患者病情越严重；反过来，血清超敏C反应蛋白的浓度可反映机体内炎性反应的强烈程度。

阿加曲班是一种新型的直接凝血酶抑制剂，较肝素、低分子肝素抗凝作用更强，对机体其他系统的损伤更小，通过可逆性结合凝血酶导致其失活而发挥抗凝作用。研究报道，阿加曲班不需抗凝血酶作为辅助因子而发挥直接抗凝作用，可有效降低急性脑梗死患者的循环高凝状态，避免发生二次栓塞事件[13]。同时，阿加曲班可阻断凝血瀑布的正反馈，从而间接抑制了凝血酶的产生。另外，阿加曲班不会影响血小板的数量与功能，不会引起出血时间延长，安全性高，半衰期短，起效快，有良好的量效关系。

本研究结果显示，治疗后试验组NO水平高于对照组，ET-1、Hcy、hs-CRP水平低于对照组(P均<0.05)，表明阿加曲班可使急性脑梗死患者Hcy水平显著降低，改善NO、ET-1等血管内皮功能指标，减轻机体炎症反应，一定程度上改善神经功能。

[1] Okabe T，Aida N，Niwa T，et al．Early magnetic reso-nance detection of cortical necrosis and acute network injury associated with neonatal and infantile cerebral infarction[J]．Pediatr Radiol，2014，44(5)：597-604．

[2] 陈竺．全国第三次死因回顾抽样调查报告[M]．北京：中国协和医科大学出版社，2008：15-16．

[3] 赵焕，操礼琼，石瑜瑜，等．急性脑梗死与血清炎症因子及颈动脉粥样硬化关系的研究[J]．中华疾病控制杂志，2013，17(6)：499-502．

[4] 中华医学会全国第四届脑血管病学术会议．各类脑血管疾病诊断要点[J]．中华神经科杂志，1996，29(6)：379-380．

[5] 马大威．凝血指标、炎症因子和CRP检测对进展性脑梗死患者的临床意义[J]．国际检验医学杂志，2014， 35(8)：1 059-1 060．

[6] 邓远琼，刘伯胜，邓远琪，等．急性脑梗死患者血管内皮功能和同型半胱氨酸水平变化及其治疗[J]．中国全科医学，2013，16(9B)：3 057-3 061．

[7] 王以翠，常焕显，孔令胜．阿加曲班对急性脑梗死患者血管内皮功能及炎症因子的影响[J]．中山大学学报：医学科学版，2015，36(6)：870-876．

[8] 张景伟．血浆大内皮素1与D-二聚体联合检测对急性缺血性脑卒中再出血的预测价值[J]．中国全科医学，2014，17(33)：3 926-3 929．

[9] 江波，许士民，张红香．急性脑梗死患者血管内皮功能和同型半胱氨酸水平变化及治疗分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2014，17(23)：105-107．

[10] 陈荣波，曾琼，魏丽玲，等．无症状脑梗死患者胱抑素C、同型半胱氨酸和血脂的相关性分析[J]．中华脑血管病杂志：电子版，2013，7(1)：382-385．

[11] 范冬梅，任晓英，张明，等．β-七叶皂甙钠对急性脑梗死患者血管内皮功能、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白及临床疗效的影响研究[J]．中国生化药物杂志，2015，35(9)：127-129．

[12] 杜艳．D二聚体、超敏C反应蛋白、抗凝血酶与脑梗死的关系[D]．长春：吉林大学，2011．

[13] 车楠．阿加曲班辅助治疗对急性脑梗死患者神经功能、内皮损伤、炎症状态的影响[J]．海南医学院学报，2016，22(15)：1 745-1 748．

(收稿2017-01-22)

Effect of argatroban on vascular endothelial function，Hcy and inflammatory state for acute cerebral infarction

Zhang Liang，Cheng Li，Liu Guihua，Zhu Ruixue

The First People′s Hospital of Shangqiu，Shangqiu 476100，Chian

Objective To explore the effect of argatroban on vascular endothelial function，Hcy and inflammatory state for acute cerebral infarction．Methods Seventy-five patients with acute cerebral infarction in our hospital from Jan．2014 to Jun．2016 were selected，and were divided into two groups．Control group(n=36)applied conventional treatment measures．Experimental group(n=39)increased argatroban on the basis of control group．Before and after the treatment，the vascular endothelial function(NO，ET-1)，Hcy and inflammatory state(hs-CRP)levels were observed and compare between the two groups．Results Before the treatment，the levels of NO，ET-1，Hcy and hs-CRP had no significant differences between the two groups(P>0.05)．After the treatment，the level of NO increased，the levels of ET-1，Hcy and hs-CRP decreased than those before treatment between two groups，and in the experimental group，NO level was higher and the levels of ET-1，Hcy and hs-CRP were lower that those of control group(allP<0.05)．Conclusion Argatroban in the treatment of acute cerebral infarction can reduce the damage of vascular endothelial function and the degree of inflammation，so as to improve the neurological function，and promote the therapeutic effect．

Acute cerebral infarction；Argatroban；Vascular endothelial function；Hcy；hs-CRP

R743.33

A

1673-5110(2017)08-0017-03