复发性急性胰腺炎的临床特征分析
2017-04-24张菂刘亚萍张昊毕雅维王丹郭洪雷曾祥鹏王腾辛磊胡良皞徐茂锦李兆申
张菂 刘亚萍 张昊 毕雅维 王丹 郭洪雷 曾祥鹏 王腾 辛磊 胡良皞 徐茂锦 李兆申
·论著·
复发性急性胰腺炎的临床特征分析
张菂 刘亚萍 张昊 毕雅维 王丹 郭洪雷 曾祥鹏 王腾 辛磊 胡良皞 徐茂锦 李兆申
目的 探讨复发性急性胰腺炎(RAP)的临床特征。方法 收集和随访2016年1月至2016年7月间第二军医大学长海医院收治的RAP患者临床资料，并1∶1比例匹配慢性胰腺炎(CP)患者作为对照，建立前瞻性队列研究，分析比较两者临床特征的联系与差异。采用Kaplan-Meier法分析RAP从首次发病进展为CP的累计发病率。结果 100例RAP和100例CP患者中男性发病率分别为69.0%、60.4%(P=0.235)；平均发病年龄为38、21岁；青少年占比为12%、39%(P<0.001)；糖尿病发生率为49.5%、9.0%(P<0.001)；脂肪泻发生率为46.6%、19.0%(P<0.001)。RAP进展为CP的1、3、5年累积发病率分别为2.0%、4.6%、12.4%。结论 RAP和CP均为男性发病率高于女性。与CP比较，RAP的首次发病年龄更晚，青少年发病率低，糖尿病和脂肪泻并发率低。
胰腺炎，慢性； 复发性急性胰腺炎； 疾病特征
Fund program：National Natural Science Foundation of China[81422010(ZL), 81100316(LHH), 81470883(LHH), 81300355(LX)]；Shanghai Chenguang Program[12CG40(LHH)]； Shanghai Youth Rising-Star Program[17QA1405500(LHH)]； Shanghai Outstanding Youth Doctor Training Program[AB83030002015034(LHH)]； Shanghai Youth Top-notch Talent Program[HZW2016FZ67(LHH)]
急性胰腺炎(AP)是常见的炎症性疾病，其典型的病理改变是胰腺的水肿和渗出[1]。这种改变往往是可逆的，当AP痊愈后，患者可恢复正常状态，甚至不再发作。复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)是AP的一种特殊类型，AP反复发作是其最常见的临床表现，复发率高达10%～30%[2-4]。RAP的诊断应该满足1年中至少2次间隔3个月的独立的AP发作，每次AP发作经治疗后症状能够明显改善或痊愈。现有的研究对RAP临床特征的认识较少，导致与慢性胰腺炎(CP)的鉴别比较困难。临床上部分RAP患者的主要表现仅仅是AP的反复发作，未达到CP的诊断标准(胰腺无影像学改变、内外分泌功能正常)，但这部分患者经过长期随访后也可能进展为CP。前期有研究认为，RAP和CP之间有着极为紧密的联系[5-7]。CP的主要临床表现也是反复发作的腹痛，并随着疾病的进展胰腺内、外分泌功能损害的症状愈发凸显[8]。RAP和CP的早期临床症状十分相似，表现为它们的诱发因素相似、腹痛反复发作、发作类型多为轻症急性胰腺炎(MAP)，两者的诊断十分容易混淆[6-7]。为了能够更好地描述RAP的临床特征，本研究以CP患者作为对照，分析比较两者的临床资料特征。
资料和方法
一、研究对象
收集2016年1月至2016年9月间第二军医大学长海医院收治的RAP患者临床资料，并按1∶1比例匹配CP患者作为对照，采用队列研究方法对采集到的数据进行前瞻-回顾性分析。CP诊断参照亚太标准[11]。AP诊断参照亚特兰大标准[12-13]。RAP诊断标准包括患者1年中至少反复2次独立的AP发作，发作时间间隔至少3个月；影像学检查排除胰腺结构改变(包括胰管扩张、胰腺纤维化、胰腺钙化或结石等)[14-16]。病例入选标准：(1)符合RAP和CP诊断标准；(2)临床信息完整；(3)首次在长海医院就诊的病例。排除标准：(1)临床资料不全或失访患者；(2)随访期间发生癌变患者；(3)既往有胰腺手术史。
二、方法
采集患者的基本信息，包括姓名、性别、出生日期、电话、身高、体重、吸烟史、饮酒史、家族史、手术史、用药史等。采集疾病相关信息，包括：(1)发病年龄，是否为青少年(≤18岁)患者；(2)饮酒量，分为轻度(<20 g/d)、中度(20～80 g/d)、过度(>80 g/d)3级；(3)病程中有无接受胰腺或胆道手术治疗；(4)病程中是否曾确诊有糖尿病、脂肪泻、胰腺假性囊肿等；(5)基本检查内容，包括肝肾功能、血脂全套、血IgG4及影像学检查(腹部B超、胰腺增强CT、MRCP、胰腺EUS)，其中三酰甘油(TG)分为正常血脂及低度(<5.2 mmol/L)、中度(5.2～11.2 mmol/L)、重度(>11.2 mmol/L)升高4级；(6)CP确诊的时间；(7)并发症发生时间；(8)营养因素；(9)自身免疫因素等。对就诊后3个月内再次复发的、发作频率>4次/年的RAP患者，收入院行ERCP。
三、统计学分析
结 果
一、一般资料
门诊共收治106例RAP患者，其中4例因各种原因未能完成基本临床检查而失访，1例因胰腺占位转外科治疗，1例因胰尾肿瘤术后发作胰腺炎而被剔除，最终纳入100例患者。其中男性69例，女性31例，平均年龄(44±14)岁。
二、RAP与CP患者基本情况比较
同期匹配了100例CP患者作为对照组，其中男性61例，女性39例，平均年龄(55±12)岁。两组患者的性别比、SAP发生例数、并发假性囊肿例数、饮酒情况差异无统计学意义，但RAP组患者发病前BMI、首发年龄、吸烟例数均显著高于CP组，而AP发作频率、青少年患者例数、并发糖尿病及脂肪性例数显著低于CP组，差异均有统计学意义(P值均<0.05，表1)。
所有RAP患者随访至2017年1月31日，平均随访时间为(8.0±2.6)个月。在随访过程中，有20例RAP患者接受了ERCP介入手术，尽管所有患者影像学检查都未见胰腺实质及胰管改变，但有13例通过ERCP诊断为CP。从RAP首次发病至CP确诊时间为止，1年内确诊为CP的有2例，累积发病率2%；3年内确诊为CP累积4例，累积发病率为4.6%；5年内累积确诊为CP 8例，累积发病率为12.4%(图1)。
表1 RAP组与CP组临床特征的比较
以性别分层，女性RAP(31例)1年内无1例进展为CP，3年内确诊1例，累积发病率3.3%，5年内累积确诊2例，累积发病率9.4%；男性RAP(69例)1年内确诊为CP 2例，累积发病率2.9%，3年内累积确诊3例，累积发病率5.0%，5年累积确诊6例，累积发病率14.3%。男女性别间的累积发病率的差异无统计学意义(P=0.871，图2)。
以血TG水平分层，TG<1.8 mmol/L组(62例)1年内确诊CP 1例，累积发病率1.6%，3年内累积确诊3例，累积发病率为5.9%，5年内累积确诊6例，累积发病率为15.2%；1.8 mmol/L
讨 论
随着生活水平的改善和诊断水平的提高，RAP的临床发病率也越来越高。RAP的病理改变主要是胰腺的水肿和渗出，不伴有纤维化等不可逆损伤[17]，因此，对胰腺功能的影响并不严重。本研究结果显示SAP发生率为8%，低于文献报道的14%[3，18]，考虑原因和样本量较小有关。特发性RAP(idiopathic RAP, IRAP)所占比例较高的原因可能是三级甲等医院收治病种更多集中在难以诊治的特发病例上。本研究随访期间有13例患者确诊为CP，5年累积发生率达12.4%，确诊手段是通过ERCP发现阴性结石，这提示着RAP向CP进展是可能的。临床上遇到部分CP患者，早期无胰腺实质及胰管损伤，仅仅以AP反复发作作为临床表现，
图1 RAP患者的CP累积发生率 图2 不同性别的CP累积发生率 图3 不同血脂水平的CP累积发生率
其诊断更加依赖于ERCP检查，对这类患者进行内镜干预的时机也许应该提前。鉴于RAP较早的发病年龄和儿童多受累及的情况，将RAP和CP统筹对待，制定早期内镜干预策略，应该会改善患者的预后和生活质量。
传统观点认为，RAP病程迁延进展为CP是普遍现象[19]，但也有研究认为这种转归并不很常见[20]。RAP反复发作的急性炎症可引起胰腺细胞凋亡，随之造成的损伤-修复作用会引起胰腺纤维化、假性囊肿形成，似乎会增加CP发生的风险[21]。在家族性胰腺炎中，基因检测结果提示RAP与CP是延续进展的结果[22-24]，但在散发人群中，这样的证据并不充分。
本研究结果显示，CP的首次起病年龄比RAP早，可能是由于早期就发生腺泡细胞的纤维化改变，加速了症状出现的时间，从侧面反映两者对胰腺的损害是不同步的。此外，糖尿病和脂肪泻是两个直接反映胰腺功能损害的重要症状，本结果提示，CP患者的胰腺功能已经存在不可逆的损伤，因此胰腺功能的损害更加严重和直接。从这些结果联系起来分析，传统观点认为的损伤-修复导致RAP向CP进展的理论值得存疑，相反，RAP和CP更可能有相对独立的途径影响胰腺的功能和症状。
我们发现，约有三分之一的RAP患者伴有血脂异常，高脂血症的确会影响胰腺炎症的发生，本研究中血脂水平似乎并不会影响CP的累积发病率，但是本研究纳入病例较少，这以结果需要在更长期、更多样本的随访中进一步验证。
本研究将RAP与CP关联进行临床特征分析，旨在探索两者的临床特点联系和异同，但是本研究依旧存在局限：(1)研究局限在单中心，病例来源收到制约，因此特发病例占比重高；(2)样本量较少；(3)随访时间可以继续拓展，并将随访内容涵盖治疗等方面。通过随访结合统计学方法拟合累积率曲线发现，RAP患者自首次发病起，1年内累积发病率为2%；3年内累积发病率为4.6%；5年的累积率为12.4%，发生CP的平均中位时间15.84年(95%CI12.23～19.45年)，随着随访时间的演唱和样本的扩大，会得到更加详实的临床数据，为进一步探索RAP与CP的临床关联提供证据。因此，需要继续随访研究，扩充样本量，甚至联合多中心共同开展研究。
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(本文编辑：屠振兴)
Clinical survey of recurrent acute pancreatitis
ZhangDi,LiuYaping,ZhangHao,BiYawei,WangDan,GuoHonglei,ZengXiangpeng,WangTeng,XinLei,HuLianghao,XuMaojin,LiZhaoshen.
DepartmentofGastroenterology，ChanghaiHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China
Correspondenceauthor：LiZhaoshen，Email：zhsli@81890.net
Objective To analyze the clinical features of recurrent acute pancreatitis (RAP). Methods The clinical data of patients diagnosed as RAP were collected in Changhai Hospital, the Second Military Medical University between January 2016 to July 2016, and chronic pancreatitis(CP) patients and RAP patients to matching, as control group. A prospective cohort study about the clinical features of RAP and CP was set. The survival analysis model was established by Kaplan-Meier′s method, to calculate the cumulative rate of RAP which progressed into CP. Results The morbidity of male patients was 69.0% in the RAP group(n=100) and 60% in the CP group(n=100). The average first onset age of RAP and CP was 38 and 21 years old, respectively; and the teenagers accounted for 12% and 38.6%. The incidence of diabetes was 49.5% and 9%; and the incidence of fatty diarrhea was 46.6% and 19% of the two groups. The cumulative incidence of CP was 2% within 1 year, 4.6% in 3 years, and 12.4% in 5 years. Conclusions Men has higher morbidity in both RAP group and CP group. RAP patients′ first onset age was older than that of CP. Teenagers had a low incidence in RAP group. The risk of diabetes and fatty diarrhea was lower in RAP group than CP group. A certain proportion of RAP patients can progress to CP.
Pancreatitis, chronic; Recurrent acute pancreatitis; Disease attributes
10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.004
200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科(张菂、张昊、毕雅维、王丹、郭洪雷、曾祥鹏、王腾、辛磊、胡良皞、李兆申)，内分泌科(刘亚萍、徐茂锦)
共同第一作者：刘亚萍
李兆申，Email：zhsli@81890.net
国家自然科学基金(81422010、81100316、81470883、81300355)；上海晨光计划(12CG40)；上海青年科技启明星计划(17QA1405500)；上海青年医生培养计划(AB83030002015034)；上海青年拔尖人才计划(HZW2016FZ67)
2017-01-09)
