槲寄生水煎液治疗更年期女性干眼症的临床疗效

余 静 叶鳞泓 裴重刚 姜 楠 徐 丹 叶 蕾 高桂平 邵 毅

(南昌大学第一附属医院眼科，江西 南昌 330006)

槲寄生水煎液治疗更年期女性干眼症的临床疗效

余 静1叶鳞泓 裴重刚 姜 楠 徐 丹 叶 蕾 高桂平 邵 毅

(南昌大学第一附属医院眼科，江西 南昌 330006)

目的 探讨槲寄生水煎液治疗更年期女性干眼症的临床效果。方法 60例(60眼)女性干眼症患者(45～55岁)被随机分为两组：实验组30例口服槲寄生水煎液和对照组30例口服安慰剂维生素C片。两组均加用羟糖甘滴眼液滴眼治疗；分别在治疗前和治疗后1 w，1、2个月各时间点检测并评定患者干眼眼表疾病指数(OSDI)、泪膜 4 项、泪液蛋白，观察治疗前后角膜共聚焦显微镜下情况。结果 治疗前，两组患者各检测指标之间差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1 w、1、2个月后，试验组患者OSDI、泪膜破裂时间(BUT)、泪液分泌实验(SIT)、泪河高度及角膜灾光素染色(FL)均有显著变化(均P<0.05)；泪液蛋白(TP)，乳铁蛋白(LF)，溶菌酶(LZM)，分泌型免疫球蛋白(sIgA)均有不同程度改变，但差异无统计学意义(均P>0.05)；对照组治疗1 w、1个月后，OSDI均有变化(均P<0.05)；至治疗后第2个月时患者的OSDI、BUT、SIT、泪河高度及FL均无明显变化(均P>0.05)。经过治疗2个月后，试验组上皮朗格汉细胞和炎症细胞密度分别为(8±4)cells/mm2和(52±22)cells/mm2，而对照组上皮朗格汉细胞和炎症细胞密度分别为(51±24)cells/mm2和(251±66)cells/mm2，两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 槲寄生水煎液可有效减轻更年期女性干眼症的症状和体征，具有一定的临床意义。

槲寄生水煎液；干眼症

绝经后妇女和老年男性雄激素水平下降常常会诱发干眼〔1〕。槲寄生为桑寄生科，味苦、性平，归肝、肾经，具祛风湿、补肝肾、强筋骨、安胎的功效，为历版药典所收载。槲寄生主要含有黄酮类物质，可与性激素受体结合而发挥作用，其化学结构与雄激素类似可以起到拟雄激素的作用，但不会像雄激素引起女性男性化、粉刺等多种并发症，具有明显的优势，并能有效地缩短病程，达到治本的目的〔2〕。

1 资料与方法

1.1 对象 2014年10月至2015年10月在南昌大学第一附属医院眼科确诊为干眼症的60例更年期女性。(1)更年期女性的纳入标准：①年龄45～55岁的女性，除月经失调外，潮热多汗为典型症状，或伴有易怒、心悸、精神、神经症状表现异常，记忆力减退，腰酸背痛等；②内分泌水平测定：雌二醇(E2)降低，促卵泡激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)增高；③排除心血管疾病，精神、神经性疾病，甲状腺功能异常等。(2)干眼的纳入标准〔2〕：①主要症状(必需)：干涩感、异物感、疲劳感、各种不适症状；②泪膜不稳定(必需)：通过泪膜破裂实验，测泪膜破裂时间(BUT)阳性<10 s；③泪液分泌实验(SIT)及泪河高度测验提示泪液分泌减少；④泪液乳铁蛋白(LF)减少或渗透压增加(加强诊断)；⑤出现眼表损害(加强诊断)：角膜荧光素染色(FL)泪液渗透压增加。排除其他原因时，具有①+②(≤5 s)或①+(5 s<②≤10 s)+③或⑤可确诊。④⑤两项为加强诊断。本研究按照赫尔辛基宣言的原则进行，根据两家医院伦理委员会的要求，向每一例患者对于研究的方法及内容做了详尽的解释，并获得患者同意签署了知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 槲寄生水煎液的调制方法 槲寄生20 g，清洗后加水至200 ml，煎煮前在砂锅内用水浸泡约30 min，采用直火煎煮法煮沸3 min后去火调制而成。

1.2.2 实验分组 为确保实验组与对照组间具有最大程度的可比性，最大限度地减少非实验因素的影响，如年龄、病程等，按不平衡指数最小的分配原则将60例入选者(60眼)随机分成两组：试验组30例口服槲寄生水煎液350 ml/次，2次/d；对照组30例口服安慰剂维生素C片50 mg/次，2次/d；连续服用2个月，两组均加用羟糖甘滴眼液滴眼治疗。根据“80%把握度下每组样本例数公式n=15.6R+1.6，确定本研究两组样本量30例〔3〕。

1.3 眼表疾病指数(OSDI)问卷调查表 被广泛应用于评估眼表面疾病，如眼部不适的症状：干眼及干眼相关疾病。受试者回答表中的问题并进行评分，最终汇总分值判断有无干眼症。但在评估其他并存的眼部疾病时，应注意这份问卷的多维性。总分计算使用方程：12.5×〔(个人问题分数之和)/(回答问题)〕，产生总得分从0～100分不等。按严重程度分类：正常=0～12分，轻度=13～22分，中度=23～32分，严重=33～100分。除了总OSDI得分，相同的公式用于计算两个部分的得分：OSDI 视觉相关分数和OSDI眼相关不适分数。OSDI 视觉相关分数评估了眼部表面疾病对视觉功能的影响(视力模糊、视力不良、阅读，开车，使用电脑及看电视的限制)。OSDI眼相关不适分数评估有关刺激症状或不适(光感性；异物感或疼痛/酸痛；在风中、干燥或空调环境的不适)〔4〕。

1.4 泪膜四项〔5〕BUT：荧光素钠染色后嘱患者做瞬目运动，从最后一次瞬目后睁眼至角膜出现一个黑斑的时间。FL：将眼科测试纸贴近患者眼球，主要检查角膜的情况。正常角膜上皮在用荧光素钠染色后，裂隙灯下观察不染色，若角膜上皮受损则会被染色。SIT：用一条滤纸并将一端折弯置眼内，其余部分悬垂于皮肤表面，轻闭双眼，5 min后测量滤纸被泪水渗湿的长度，<5 mm提示干眼。泪河高度测量：采用裂隙灯检查法观察在角结膜表面的光带和下睑睑缘光带的交界处泪液的液平高度。

1.5 泪液中蛋白质 泪中含有多种抗微生物蛋白质，de Souza等〔6〕研究已发现泪液中含有491种不同的蛋白质，目前最主要的蛋白包括泪液蛋白(TP)、LF、溶菌酶(LZM)和分泌型免疫球蛋白(sIg)A。从上午9点至11点收集所有泪液，采用Brandford法测量TP的含量，采用放射免疫法测定了LF浓度。最后，用浊度计测定LZM浓度。

1.6 角膜共聚焦显微镜检查 操作方法参考文献〔7〕，将病人眼表麻醉后，头固定在显微镜下，嘱他们眼睛直视前方。慢慢地向前推镜头观察选择有价值的图片和视频保存，计算角膜上皮朗格汉细胞和炎症细胞的密度。

1.8 统计学方法 应用SPSS16.0软件行t检验、秩和检验。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后眼表症状评分和泪膜情况比较 两组治疗前的OSDI、BUT、SIT、泪河高度及FL相比差异均无显著性差异(tOSDI=0.491，tBUT=0.729，t泪河高度=0.913，tSIT=0.734，tFL=0.813，均P>0.05)；治疗后1 w及1个月两组患者SIT、泪河高度及FL相比差异均有统计学意义(tSIT=4.539，t泪河高度=5.124，tFL=9.329，均P<0.05)，两组患者OSDI 、BUT相比差异无统计学意义(tOSDI=1.012，tBUT=0.924；tOSDI=1.537，tBUT=0.849，均P>0.05)；治疗后2个月两组患者的OSDI、BUT、SIT、FL及泪河高度相比差异均有统计学意义(tOSDI=9.522，tBUT=10.324，t泪河高度=8.721，tSIT=6.329，tFL=5.743，P均<0.05)。试验组患者治疗后，OSDI、BUT、SIT、泪河高度在术后1 w和1个月也均有变化(1 w：tOSDI=8.323，tBUT=4.515，t泪河高度=6.301，tSIT=10.419；1个月：tOSDI=6.831，t泪河高度=9.226，tSIT=7.133，均P<0.05)，至治疗后2个月时患者OSDI、BUT、SIT、泪河高度及FL也均有变化，差异有统计学意义(分别为tOSDI=13.516，tBUT=12.552，t泪河高度=16.378，tSIT=12.247，tFL=9.417，均P<0.05)；对照组患者治疗后1 w和1个月OSDI均有变化，差异有统计学意义 (tOSDI=10.532，13.929；均P<0.05)，至治疗后第2个月时患者的OSDI、BUT、SIT、泪河高度及FL均无明显变化，差异无统计学意义(tOSDI=0.641，tBUT=0.956，t泪河高度=0.428，tSIT=0.685，tFL=0.367，均P>0.05)。见表1。

2.2 治疗前后两组间各时间点TP对比 见表2。治疗前，两组患者泪液TP，LF，LZM，sIgA差异无统计学意义(tTP=0.774，tLZM=0.532，tLF=0.758，tslgA=0.537，均P>0.05)；治疗后1 w，两组患者TP，LF，LZM，sIgA较治疗前均有不同程度下降，但两组在不同时间段比较差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后1个月及2个月，两组患者泪液TP，LF，LZM，sIgA较治疗前均有不同程度提高，但两组在不同时间段比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

组别时间OSDIBUT(s)SIT(mm)泪河高度(mm)2%FL试验组 术前43.22±10.132.58±3.123.12±1.120.18±0.229.02±2.46 术后1w37.13±9.862)3.82±2.642)4.36±2.591)2)0.26±0.271)8.54±2.281) 术后1个月28.24±11.852)6.84±3.762)10.67±4.221)2)0.69±0.211)3.89±2.351) 术后2个月21.12±10.431)2)9.15±2.871)2)11.88±6.591)2)0.76±0.151)2)2.71±2.611)2)对照组 术前44.83±12.252.39±3.543.24±1.070.19±0.248.97±2.58 术后1w38.89±18.522)2.71±2.663.66±1.310.24±0.318.36±2.19 术后1个月34.32±14.962)3.51±3.973.82±2.120.28±0.298.52±1.97 术后2个月34.67±11.593.69±3.823.89±2.380.31±0.228.43±2.12

与对照组相比：1)P<0.05；与术前相比：2)P<0.05

组别TPLZMLFsIgA试验组术前12.23±2.861.25±0.881.33±0.36139.79±10.96术后1w11.39±2.561.39±0.621.42±0.39142.01±15.19术后1个月14.84±1.812.37±1.261.61±0.34150.18±16.82术后2个月15.79±2.932.29±1.611.68±0.49154.19±18.94对照组术前11.73±2.911.26±0.921.38±0.29137.81±12.61术后1w10.09±1.771.43±0.571.45±0.21139.79±19.28术后1个月13.52±2.262.29±1.121.51±0.33148.56±16.74术后2个月13.74±2.182.42±1.261.69±0.28147.20±18.69

2.3 两组治疗前后角膜共聚焦显微镜结果 正常角膜上皮细胞为光暗均匀细胞体，细胞边界较轻；治疗前角膜上皮层间可见炎症细胞和朗格汉细胞明显增加；试验组1个月角膜上皮层可见极少数的炎性细胞浸润和朗格汉细胞，上皮细胞密度较治疗前明显增加；对照组1个月后，角膜上皮细胞体积缩小，角膜上皮层可见有大量的呈亮光样炎性细胞和形体弯曲的朗格汉细胞，上皮基底细胞密度明显减少。见图1。治疗2个月后，试验组上皮朗格汉细胞和炎症细胞密度分别为(8±4)cells/mm2和(52±22)cells/mm2，而对照组上皮朗格汉细胞和炎症细胞密度分别为(51±24)cells/mm2和(251±66)cells/mm2，两组比较差异显著(tBC=6.256，tIC=8.732，均P<0.05)。

图1 治疗前后两组角膜共聚焦显微镜结果

3 讨 论

干眼症包括眼睛干涩、有异物感、视力模糊、刺激和眼痛。对于干眼，各种损伤可能会导致眼表面的损害，包括感染、炎症、创伤、眼部解剖结构异常和高泪液渗透压等。干眼分为泪液生成不足型、蒸发过强型两种类型〔8〕。目前，干眼多是以局部对症治疗为主，包括人工泪液、糖皮质激素及免疫抑制剂等眼液滴眼以及行泪道栓塞治疗。若选用人工泪液，需注意药物应不含有抗生素，并且需药内所含的保存剂对角膜结膜影响极小或没有影响。若患者需长期使用人工泪液制剂，应首选不含防腐剂或所含的防腐剂对角膜影响小的人工泪液。目前雄激素替代疗法是治疗此类干眼的主要方法，但长期雄激素的使用会产生很多严重的副作用。寻找雄激素替代药物势在必行。近年来已有研究表明，密蒙花茶、鬼针草不仅在动物实验上能用于治疗兔雌/雄激素下降导致的干眼模型〔9〕，可明显减轻中重度更年期干眼女性的症状和体征，具有一定的临床价值。其中的黄酮类化合物结构因与雄激素类似，所以可以发挥功效〔10〕。但密蒙花味较甜，不适合糖尿病患者；鬼针草苦，味道不佳，患者依从性下降。

有学者从槲寄生中分离出36个黄酮类化合物，间接或可能直接产生拟雄激素活性作用，泪腺等眼表组织有雄激素受体〔11〕，与雄激素结合而发挥作用，治疗雄激素水平下降引起的泪液分泌功能失调综合征。槲寄生中的甲基鼠李素用于抗新生血管、抗感染和抗肿瘤，能通过抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)信号通道而发挥抑制新生血管、抗感染和抗肿瘤作用，而干眼本身就是一种眼部炎症，对干眼抗炎发挥一定的作用〔12〕。槲寄生中含有茶碱，常常引起患者流泪，可起到防止干眼患者干眼症状继续恶化的作用。Deeni等〔13〕研究发现，槲寄生有着广谱的抗菌活性，对某些多重耐药细菌和真菌均有效果。同时槲寄生中含有凝集素、磷脂成分可促进机体的免疫力，提高抑菌能力。

本研究结果表明槲寄生水煎液可以明显改善干眼症状，可能因为槲寄生水煎液中的黄酮类化合物发挥拟雄激素的作用；治疗后1 w，两组患者TP、LF、LZM、sIgA较治疗前下降，而治疗后1个月及2个月提高，可能是因为开始时泪液分泌增多、各成分稀释，微环境恢复后蛋白分泌恢复正常；对照组治疗效果不明显。此外，本文还发现槲寄生水煎液能有效减少雄激素失调性干眼症的炎症细胞和朗格汉细胞浸润，减少炎症反应；且经槲寄生水煎液治疗干眼后无明显眼部和全身反应。

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10 邵 毅，余 瑶，裴重刚，等.密蒙花茶治疗绝经期女性中重度干眼的临床研究〔J〕.中华中医药杂志，2012；27(12)：3243-4.

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13 Deeni YY，Sadiq NM.Antimicrobial properties and phytochemical constituents of the leaves of African mistletoe (Tapinanthus dodoneifolius (DC)Danser)(Loranthaceae)：an ethnomedicinal plant of Hausaland，Northern Nigeria〔J〕.J Ethnopharmacol，2002；83(3)：235-40.

〔2016-05-17修回〕

(编辑 郭 菁)

国家自然科学基金资助(81160118，81400372)；江西省远航工程(2014022)；江西省学位与研究生教育教学改革研究项目(2015)；江西省科技平台建设项目(2013116)；江西省青年科学基金(20151BAB215016)；江西省科技支撑计划项目(20151BBG70223)；江西省卫计委科技计划项目(20155154)；赣江学者计划(2015)

1 杭州市中医药针灸科

邵 毅(1982-)，男，副主任医师，副教授，主要从事干眼症研究。

余 静(1989-)，女，住院医师，主要从事干眼症研究。

R320.37

A

1005-9202(2017)07-1710-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.061