伏立康唑治疗急性髓系白血病诱导化疗期肺部侵袭性真菌感染的疗效

李佳佳 朱俊锋 朱 凯 张竞竞

(蚌埠医学院第一附属医院血液科，安徽 蚌埠 233000)

伏立康唑治疗急性髓系白血病诱导化疗期肺部侵袭性真菌感染的疗效

李佳佳 朱俊锋 朱 凯 张竞竞1

(蚌埠医学院第一附属医院血液科，安徽 蚌埠 233000)

目的 观察伏立康唑对急性髓系白血病诱导化疗期肺部侵袭性真菌感染的临床治疗效果。方法 选取该院2012年1月至2016年9月收治的 40例急性髓系白血病化疗后发生肺部侵袭性真菌感染的患者作为研究对象，观察患者使用伏立康唑治疗后的临床疗效。结果 治疗后患者有效率为82.5%(33/40)。其中痊愈 32.5%(13/40)，显效22.5%(9/40)，进步27.5%(11/40)，无效17.5%(7/40)。此疗效与白血病患者的性别、年龄无关，与预后分层、化疗疗效有关。结论 可选择伏立康唑治疗急性髓系白血病诱导化疗后肺部真菌感染，其效果显著，经济性较高，可推广使用。

伏立康唑;急性髓系白血病;诱导化疗;侵袭性真菌感染

虽然恶性血液病患者细菌感染的控制已经在过去的几十年中由于广谱抗生素的使用显著改善，但是治疗侵袭性真菌感染(IFI)仍然是这些患者的一个重大问题，特别是长期化疗后粒细胞减少症患者。以往的研究流行病学资料表明，血液系统恶性肿瘤患者的IFI发病率和死亡率在急剧增加。此外，超过一半的IFI发生在急性白血病诱导缓解化疗期内〔1〕。有几个易感因素已经确定，包括患者年龄、使用糖皮质激素、中性粒细胞计数(ANC)绝对值<0.5×109/L，肺部感染〔2〕。伏立康唑具有广谱抗真菌活性，被批准作为中性粒细胞缺乏患者IFI的治疗药物〔3〕。本文拟回顾性分析60例急性髓系白血病(AML)诱导化疗期间患者发生肺部IFI并接受伏立康唑治疗的临床疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取蚌埠医学院第一附属医院血液科2012年6月至2015年12月AML合并肺部IFI患者40例。男 21例，女19例；年龄15～67岁，平均42.75岁。化疗期间并发肺部真菌感染的诊断标准：①化疗期间患者具有以下至少两个症状：咳嗽、咯痰，温度>38℃或<35℃、咯血、胸痛或听诊发现符合肺炎；②行肺部影像学检查(X线片或CT)可见空洞、半月征、曲菌球、晕征、炎性反应等情况(见图1)；③为患者进行血液学、影像学、痰培养可证实存在真菌感染。

A：肺部真菌感染CT呈空洞影；B：肺部真菌感染CT呈“含气新月征”图1 肺部真菌感染CT表现

1.2 治疗方法 化疗方案：<60岁急性非淋巴细胞白血病(M3型除外)采用DA(柔红霉素+阿糖胞苷)或IA方案(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)，≥60岁急性非淋巴细胞白血病采用地西他滨+CAG(阿克拉霉素+粒细胞刺激因子+阿糖胞苷)。

1.3 伏立康唑使用方法 在诱导化疗期间，患者出现高热、咳嗽咯痰、呼吸困难、胸闷、气喘等症状，立即行胸部CT检查，血培养+药敏，痰培养+药敏，G试验，GM试验。给予伏立康唑治疗,伏立康唑的第1天剂量为400 mg/次，2次/d；从第2天开始改为200 mg/次，2次/d。给予抗感染治疗，一线抗炎药物为联合头孢哌酮舒巴坦和丁胺卡那霉素，美罗培南+左氧氟沙星。根据患者病情及临床疗效,对伏立康唑治疗疗程进行适当调整。若治疗有效,则将疗程维持在2 w内,直至患者的临床症状与体征明显消失。后改用伏立康唑胶囊口服治疗,1 次/d,0.4 g/次,连续治疗2 w为1个疗程。若治疗无效,则改为卡泊芬净治疗。

1.4 预后评估 临床疗效及安全性评价：所有患者于治疗前后行血常规、尿检、肝肾功能及胸部 CT 检查，并行血培养+药敏，痰培养+药敏，G试验，GM试验寻找病原学依据。治疗期间详细观察患者有无不良反应发生并及时对症处理。

根据以下指标评定疗效〔4〕:①痊愈:所有症状及体征均消失，CT复查病灶完全消失，不需要进一步抗真菌治疗;②显效:症状及体征基本恢复正常，CT复查病灶>50%好转，或治疗前患者处于生命危险状态，而经治疗后生活质量或存活时间明显提高，但可能需要进一步巩固治疗;③进步:症状及体征部分消失或得以改善，CT复查病灶<50%，并且需要进一步抗真菌治疗或其他辅助治疗;④无效:症状及体征及CT检查没有任何改变或恶化，或在短期内迅速复发，需要进一步抗真菌治疗。

1.5 统计学处理 所有数据均采用SPSS16.0软件进行分析。两组间计量资料的比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料的比较采用χ2检验及Fisher精确概率法。

2 结 果

见表1。患者的临床特点：2012年6月至2015年12月我院新诊断的AML接受诱导化疗的患者，临床特点：中位年龄42.75岁；男女比例21∶19。AML患者按照细胞遗传学进行分层：预后良好组 9例，预后中等组 24例，预后不良组 7例；诱导化疗患者，CR 17例，PR 12例，NR 10例。上述患者使用伏立康唑治疗后，患者有效率为82.5%(33/40)，其中痊愈 32.5%(13/40)，显效22.5%(9/40)，进步27.5%(11/40)，无效17.5%(7/40)。

表1 伏立康唑治疗AML患者临床特征〔n(%)〕

3 讨 论

IFI是AML诱导化疗过程中主要的死亡原因之一〔5〕。急性白血病诱导化疗治疗中高达1/4患者出现IFI；而这些患者相关的死亡率高达40%(念珠菌病和曲霉病)～70%(镰刀菌病和接合菌病)〔6〕。因此早期及有效使用抗真菌药物至关重要。尽管对于经验性使用抗真菌药物首选使用氟康唑是安全和有效的。但氟康唑缺乏抗霉菌的活性〔7〕，而霉菌是诱导治疗中引起IFI的主要原因之一〔8〕。在相关的研究表明伊曲康唑和两性霉素B不比氟康唑在治疗IFI上有优势〔9〕。徐晓鸿等〔10〕研究发现两性霉素B在老年白血病化疗后肺部IFI显著，2006年泊沙康唑被批准为在AML诱导治疗中可以预防性抗真菌治疗。这个批准是基于一项国际随机试验，比较泊沙康唑及氟康唑在AML诱导治疗中作为预防性抗真菌治疗的疗效，结果证明泊沙康唑能减少IFI发生率和降低发生IFI相关死亡率〔11〕。目前，大部分指南都推荐泊沙康唑作为首选药物诱导治疗AML期间预防性抗真菌治疗〔12,13〕。虽然泊沙康唑有效，但泊沙康唑费用昂贵，我省农村病人居多，生活贫困，因此限制了泊沙康唑的使用。但我科急性白血病患者发生IFI的发病率极高，易出现IFI相关的死亡率，因此一个有效的抗菌药物治疗IFI是必要的。伏立康唑，具有广谱抗真菌活性的，被批准作为中性粒细胞缺乏患者IFI的治疗〔14〕。李吉明等〔15〕报道伏立康唑治疗IFI的有效率达到59.1%，比氟康唑疗效好。在我科伏立康唑比泊沙康唑费用偏低，患者接受性强，且疗效佳。在本研究说明伏立康唑可有效治疗AML合并肺部真菌感染，且相对安全。因此可选择伏立康唑治疗AML诱导化疗后肺部真菌感染，效果显著，经济性较高，可推广使用。

1 Pagano L,Caira M,Candoni A,etal.The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies:the SEIFEM-2004 study〔J〕.Haematologica,2006;91(8):1068-75.

2 Pagano L,Girmenia C,Mele L,etal.Infections caused by filamentous fungi in patients with hematologic malignancies.a report of 391 cases by GIMEMA Infection Program〔J〕.Haematologica,2001;86(8):862-70.

3 Herbrecht R,Denning DW,Patterson TF,etal.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis〔J〕.N Engl J Med,2002;347(6):408-15.

4 Klepser M.The value of amphotericin B in the treatment of invasive fungal infestions〔J〕.J Crit Care，2011;26(2):225.

5 Leventakos K,Lewis RE,Kontoyiannis DP.Fungal infections in leukemia patients:how do we prevent and treat them〔J〕? Clin Infect Dis,2010;50(3):405-15.

6 Roden MM,Zaoutis TE,Buchanan WL,etal.Epidemiology and outcome of zygomycosis:a review of 929 reported cases〔J〕.Clin Infect Dis,2005;41(5):634-53.

7 Perea S,Patterson TF.Antifungal resistance in pathogenic fungi〔J〕.Clin Infect Dis,2002;35(9):1073-80.

8 Gomes MZ,Mulanovich VE,Jiang Y,etal.Incidence density of invasive fungal infections during primary antifungal prophylaxis in newly diagnosed acute myeloid leukemia patients in a tertiary cancer center,2009 to 2011〔J〕.Antimicrob Agents Chemother,2014;58(2):865-73.

9 Vardakas KZ,Michalopoulos A,Falagas ME.Fluconazole versus itraconazole for antifungal prophylaxis in neutropenic patients with haematological malignancies:a meta-analysis of randomised-controlled trials〔J〕.Br J Haematol,2005;131(1):22-8.

10 徐晓鸿，陈家斌，夏银稳.两性霉素 B 对老年白血病化疗后肺部侵袭性真菌感染的疗效研究〔J〕.临床肺科杂志,2016;21(7):1204-6.

11 Cornely OA,Maertens J,Winston DJ,etal.Posaconazole vs.fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia〔J〕.N Engl J Med,2007;356(4):348-59.

12 Baden LR,Bensinger W,Angarone M,etal.Prevention and treatment of cancer-related infections〔J〕.J Natl Compr Canc Netw,2012;10(1):1412-45.

13 Pagano L,Caira M,Candoni A,etal.Evaluation of the practice of antifungal prophylaxis use in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia:results from the SEIFEM 2010-B registry〔J〕.Clin Infect Dis,2012;55(11):1515-21.

14 Herbrecht R,Denning DW,Patterson TF,etal.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis〔J〕.N Engl J Med,2002;347(6):408-15.

15 李吉明,彭 鹏,李文超.伏立康唑和氟康唑早期经验性治疗真菌感染的疗效比较〔J〕.临床肺科杂志,2012;17(3):439-40.

〔2016-12-10修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金(81071942)；安徽省高等学校自然科学研究项目(KJ2015B088by);蚌埠医学院院级课题基金(BYKY1470)

1 蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科

张竞竞(1981-)，女，硕士，主治医师，讲师，主要从事恶性淋巴瘤机制及诊治研究。

李佳佳(1983-)，女，硕士，主治医师，讲师，主要从事急性白血病分子机制、诊断和治疗研究。

R733.7

A

1005-9202(2017)07-1661-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.040