2型糖尿病合并急性冠脉综合征患者氯吡格雷抵抗及PCI术后不良预后分析

李东戈 黄宇理 康品方 王洪巨 胡司淦 唐 碧

(蚌埠医学院第一附属医院心血管内科，安徽 蚌埠 233004)

2型糖尿病合并急性冠脉综合征患者氯吡格雷抵抗及PCI术后不良预后分析

李东戈 黄宇理 康品方 王洪巨 胡司淦 唐 碧

(蚌埠医学院第一附属医院心血管内科，安徽 蚌埠 233004)

目的 探讨2型糖尿病(T2DM)合并急性冠脉综合征(ACS)患者规范服用抗血小板药物后氯吡格雷抵抗(CR)及PCI术后近期不良事件的发生情况。方法 接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的107例ACS患者按是否合并T2DM随机分成糖尿病组与非糖尿病组，通过血栓弹力图(TEG)测定两组患者服用阿司匹林、氯吡格雷负荷量24 h后ADP途径的血小板抑制率；根据冠脉造影结果计算血管病变支数和Gensini评分。根据糖尿病组中患者入院糖化血红蛋白(HbA1c)正常或偏高进行亚组分析。电话随访患者PCI术后6个月，比较CR组与非CR组之间患者不良心血管事件的发生率。此外，对CR组中糖尿病与非糖尿病患者亚组分析，比较不良心血管事件发生率。结果 合并T2DM的ACS患者中13例(38.2%)出现CR，非糖尿病患者中11例(15.1%)出现CR，糖尿病组患者CR的发生率、多支病变发生率、病变复杂程度均高于非糖尿病组(P<0.05)。糖尿病亚组分析发现，HbA1c偏高组相比正常组，患者CR发生率更高(P<0.05)。CR组与非CR组相比，不良心血管事件发生率更高；CR组亚组分析发现，合并糖尿病的患者相比非糖尿病患者不良心血管事件发生率更高(P<0.05)。结论 合并糖尿病的ACS患者更易出现CR，且冠脉多支病变发生率较高、病变程度更为复杂，糖尿病患者抗血小板药物抑制效果欠佳与患者近期血糖控制不佳相关。CR患者PCI术后近期心血管不良事件发生率较高，预后不良，合并糖尿病的CR患者易发生心血管不良事件。

2型糖尿病；急性冠状动脉综合征；氯吡格雷抵抗；不良心血管事件

急性冠脉综合征(ACS)是临床常见急症，其核心机制在于冠脉粥样斑块破裂，继发血栓的形成。血小板聚集在ACS的发生、发展中起重要作用，因此抗血小板治疗至关重要。糖尿病患者多伴有血小板功能紊乱，易出现心血管急性事件〔1〕。研究表明，合并糖尿病的ACS患者口服抗血小板药物疗效较差，氯吡格雷抵抗(CR)发生率较高，经皮冠状动脉介入(PCI)术后易并发不良心血管事件〔2～4〕。据此，本研究对比分析ACS合并糖尿病及非糖尿病患者CR的发生率，并观察近期不良心血管事件发生情况，为此类患者临床更合理应用抗血小板药物、指导近期预后评价提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年7月至2016年7月在蚌埠医学院第一附属医院心内科住院的造影明确诊断为ACS患者107例，其中不稳定型心绞痛(UA)64例，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)12例，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)31例；符合1999年WHO的2型糖尿病(T2DM)诊断标准的患者34例，非糖尿病患者73例。107例患者中女33例，男74例，平均年龄(61.94±11.11)岁，均行PCI治疗。

1.2 诊断标准 ACS诊断标准及分类依据《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》〔5〕。根据2016中国PCI治疗指南〔6〕，经股动脉或桡动脉行选择性冠状动脉造影。定量冠脉造影判定前降支、回旋支或右冠其中一支冠脉或其分支存在直径达到50%的狭窄，判定为单支病变。按狭窄累及冠状动脉的支数，将病变分为单支、双支或三支病变，如显著累及左主干计为双支病变；累及两支以上为多支病变。

1.3 排除标准 入院前已使用氯吡格雷；对抗血小板药物存在禁忌；肝肾功能不全，消化道出血，造血功能障碍疾病，感染性疾病，肿瘤等。

1.4 研究方法 107例患者均在入院后给予阿司匹林和氯吡格雷300 mg的负荷量，24 h后静脉输液前采静脉血5 ml于枸橼酸钠抗凝的试管中，送输血科进行血栓弹力图检测。使用CFMS LEPU-8800型的血栓弹力图仪，检查患者服用氯吡格雷后血小板抑制率。血小板抑制率(ADP诱导)计算公式：抑制率(%)=(MAADP-MAfibrin)/(MAthrombin-MAfibrin)×100%。MAADP：ADP诱导的血凝块强度；MAfibrin：蛋白的凝块强度；MAthrombin：凝血酶诱导的凝块强度。检测结果的判定：服用氯吡格雷后，由2 μmol/L ADP诱导的血小板抑制率<30%判定为CR〔1〕；入院第二天清晨空腹抽取静脉血，5 ml放置于肝素钠抗凝试管中送至检验科进行生化指标分析；5 ml置于EDTA抗凝的试管中送至心肺实验室，采用基因芯片技术和荧光定量PCR检测CYP2C19基因多态性。根据冠脉造影结果，采用Gensini评分标准〔7〕对每支血管病变狭窄程度进行定量计算，按照病变所在冠脉的具体部位及程度，由3位心内科主治医师以上职称的医师独立评估，取均值。患者住院期间严密观察，出院后通过电话或门诊随访PCI术后6个月，随访率100%。

观察指标：①记录患者病史及应用影响血小板聚集功能药物的情况。②实验室指标：血常规、血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)等。③两组患者血浆CYP2C19基因的代谢型分布及CR的发生率。分析两组患者血管病变支数和Gensini评分值。随访患者6个月，记录患者PCI术后6个月主要心脏不良事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管的再次血运重建)及次要临床终点事件发生率(心绞痛再发，支架内血栓形成、脑卒中、大出血)。

2 结 果

2.1 两组患者临床资料比较 除血糖外，两组患者的基线临床特征、影响血小板聚集功能的药物及可能影响血小板抑制率的CYP2C19基因多态性差异均无统计学意义(P>0.05)。因此，两组具有可比性。见表1，表2。

2.2 两组患者冠脉病变及CR情况比较 107例ACS患者中，合并糖尿病的患者中13例(38.2%)出现CR，非糖尿病患者中11例(15.1%)出现CR，前者血小板抑制率明显低于后者(P<0.05)。此外，糖尿病组相比非糖尿病组，三支病变发生率(61.8% vs 39.7%)、病变复杂程度(Gensini评分：64.82±27.18 vs 38.37±24.82)均明显较高(P<0.05)。两组相比单支病变(11.8% vs 32.9%)、双支病变(26.5% vs 27.4%)、UA(58.8% vs 60.3%)、STEMI(29.4% vs 28.8%)、NSTEMI(11.8% vs 11.0%)患者构成比无明显差异(P>0.05)。

组别n女性〔n(%)〕吸烟〔n(%)〕高血压〔n(%)〕年龄(岁)体重指数(kg/m2)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)糖尿病组3413(38.2)15(44.1)25(73.5)64.65±10.1423.87±1.033.92±0.882.20±0.69非糖尿病组7320(27.4)21(28.8)49(67.1)60.68±11.3823.85±1.214.21±0.992.42±0.78χ2或t值1.281.571.671.730.10-1.45-1.42P值0.260.120.100.090.920.150.16组别nHDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸〔μmol/L)血小板计数(×109/L)血糖(mmol/L)糖尿病组341.00±0.291.95±2.3971.91±19.75314.82±119.91207.15±67.656.81±0.64非糖尿病组730.97±0.271.76±1.1375.51±17.24342.04±66.24220.42±55.486.08±0.51χ2或t值0.440.55-0.96-1.51-1.076.35P值0.660.580.340.130.290.00组别n阿司匹林〔n(%)〕氯吡格雷〔n(%)〕泮托拉唑〔n(%)〕雷米普利〔n(%)〕美托洛尔缓释片〔n(%)〕瑞舒伐他汀〔n(%)〕低分子肝素钙〔n(%)〕糖尿病组3434(100.0)34(100.0)27(79.4)29(85.3)28(82.4)34(100.0)34(100.0)非糖尿病组7373(100.0)73(100.0)59(80.8)63(86.3)68(93.2)73(100.0)73(100.0)χ2或t值--0.030.022.93--P值--0.860.890.09--

表2 糖尿病组与非糖尿病组患者CYP2C19基因代谢型构成〔n(%)〕

2.3 糖尿病亚组分析发现 糖尿病组中口服药物控制血糖14例，发生CR 6例(42.9%)，胰岛素控制血糖20例，发生CR 7例(35.0%)，两者无明显差异(P=0.64)；HbA1c偏高组13例，其中CR 8例(61.5%)，HbA1c正常21例，CR 5例(23.8%)，两者相比，HbA1c偏高组患者CR 发生率更高(P=0.03)。

2.4 CR组与非CR组不良心血管事件发生情况比较 CR组出现心绞痛复发13例，再次靶病变血运重建3例；非CR组出现心绞痛复发18例，心肌梗死1例，再次靶病变血运重建4例，死亡1例，脑出血1例；前者心血管不良事件发生率显著高于后者(66.7% vs 30.1%)(P<0.05)。

2.5 PCI术后随访6个月后CR组中糖尿病与非糖尿病患者不良心血管事件发生情况比较 随访6个月，糖尿病患者13例中发生靶病变血运重建3例，心绞痛复发8例，不良心血管事件发生率84.6%；非糖尿病患者11例中心绞痛复发5例，不良心血管事件发生率45.5%，两组不良心血管事件发生率相比差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

ACS是常见的心血管急症，抗血小板治疗在防治ACS中发挥着重要作用。临床观察发现尽管现代针对ACS有着严格的抗血小板治疗，仍有相当一部分患者出现心血管不良事件，CR是导致这一现象的重要原因〔8～10〕。研究表明，CR的发生与患者的年龄、性别、糖尿病史、肥胖程度、血肌酐、尿酸水平、吸烟史、药物之间的相互作用、CYP2C19基因多态性等多因素相关〔10～13〕。本研究排除了年龄、性别、吸烟、肥胖、血尿酸、肌酐水平等基线资料的影响，排除了基因多态性、各种影响血小板聚集的药物的相关影响，发现CR的发生与糖尿病相关。

糖尿病往往合并高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应以及高脂血症等因素，这些因素易导致血小板高反应和过度活化，造成血小板功能紊乱，从而降低了抗血小板药物的血小板抑制效率。此外，糖尿病可累及全身多处血管造成病变，表现在冠状动脉病变多为多支、弥漫性病变〔14，15〕。Angiolillo等〔16〕研究显示，接受PCI治疗的患者中，给予相同的氯吡格雷负荷及维持治疗，糖尿病患者较非糖尿病患者CR的发生率显著偏高。Donahoe等〔17〕发现:ACS患者中，糖尿病患者相比非糖尿病患者，前者多支血管病变发生率更高，病变程度更为复杂。此外，本研究糖尿病亚组分析中，HbA1c偏高患者CR发生率明显偏高，提示血糖控制欠佳可能与糖尿病患者易出现CR相关。Schuette等〔3〕发现:合并糖尿病冠心病患者相比非糖尿病冠心病患者，服用同样剂量的氯吡格雷，前者血小板抑制率更低。此外，ADP诱导的血小板聚集率与空腹血糖和HbA1c水平呈正相关。Shimodaira等〔18〕发现：血糖水平与血栓形成呈正相关，强化血糖控制可有效降低T2DM患者血栓形成。这些提示，加强血糖控制有助于降低CR发生。Tantry等〔14〕研究发现，接受胰岛素治疗的糖尿病患者相比药物控制血糖CR患病率更高，本研究未发现两组之间存在差异，可能与研究样本量小有关。本研究显示，CR患者PCI术后近期不良心血管事件发生率偏高，合并糖尿病的CR患者更易出现不良事件，如上文所述，糖尿病多伴有血小板功能紊乱，导致血小板高反应和过度活化，降低了抗血小板药物的血小板抑制效率，最终导致如支架内再狭窄、心绞痛反复发作等不良事件发生率增加〔19〕。Mortensen等〔20〕研究发现，与非糖尿病冠心病患者相比，合并糖尿病患者血液中P选择素水平更高，导致血小板反应性增加，增加了心血管事件风险。Wu等〔4〕研究显示，合并糖尿病的ACS患者相比非糖尿病ACS患者，CR发生率及不良心血管事件发生率偏高，且CR发生率与不良事件呈正相关。Fawzi等〔21〕发现，糖尿病患者的HbA1c水平与PCI后支架内再狭窄的发生率呈正相关。Kassaian等〔22〕发现：糖尿病患者随着空腹血糖的增加，平均血小板体积会增加，继而血小板聚集增加。因此，当血糖控制不佳时血小板聚集增加，与接受PCI术患者的预后不良相关。总之，合并糖尿病的ACS患者易出现CR，CR与患者PCI术后不良预后相关。糖尿病患者因代谢紊乱，血糖控制欠佳等原因易致CR可能是引起这种现象的原因之一。对于这样一些高风险的群体，加强血糖控制可能在一定程度可以缓解CR造成的治疗困难，未来还需更多研究探索解决这一问题，使得更多患者受益。

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〔2016-12-09修回〕

(编辑 李相军)

Analysis of clopidogrel resistance in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with acute coronary syndrome and adverse prognosis after PCI

LI Dong-Ge,HUANG Yu-Li,KANG Pin-Fang,etal.

Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,Anhui,China

Objective To investigate the incidence of clopidogrel resistance(CR)and adverse events after PCI in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) complicated with acute coronary syndrome (ACS) after taking anti-platelet drugs.Methods 107 ACS patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) according to whether combined with T2DM were randomly divided into diabetes and non diabetes groups.Thrombelastogram (TEG) was used to measure taking aspirin and clopidogrel for 24 hours after the ADP pathway of platelet inhibition ratio.Results The incidence of multivessel disease incidence and lesion complexity were higher than those of the non diabetes group of diabetic patients in the CR group (P<0.05).Diabetic subgroup analysis found: compared with that of normal group,the incidence of CR was higher in patients with glycosylated hemoglobin (P<0.05).The occurrence rate of adverse cardiovascular events was higher in diabetes group than that of non diabetic group (P<0.05).Conclusions CR and multivessel coronary disease incidence,severity is more complicated with diabetes ACS patients more easily,antiplatelet drugs in patients with diabetes and poor inhibitory effect in patients with recent poor glycemic control related.The incidence of adverse cardiovascular events in patients with CR after PCI is higher,and the prognosis is poor.

Type 2 diabetes mellitus;Acute coronary syndrome;Clopidogrel resistance;Adverse cardiovascular events

国家自然科学基金资助项目(81550036)；安徽省科技攻关项目(1501041154)；安徽省高校自然科学研究重大项目(KJ2015ZD30)

黄宇理(1972-)，女，副主任医师，硕士生导师，主要从事冠心病心力衰竭方面的研究。

李东戈(1988-)，男，在读硕士，主要从事冠心病研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)07-1637-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.029