钙调蛋白结构、性质及其细胞生物学功能的研究进展

李庆伟， 张 撼， 逄 越

(1.辽宁师范大学 生命科学学院, 辽宁 大连 116081； 2.辽宁师范大学 七鳃鳗研究中心, 辽宁 大连 116081)

钙调蛋白结构、性质及其细胞生物学功能的研究进展

李庆伟1，2， 张 撼1,2， 逄 越1,2

(1.辽宁师范大学 生命科学学院, 辽宁 大连 116081； 2.辽宁师范大学 七鳃鳗研究中心, 辽宁 大连 116081)

钙调蛋白(calmodulin，简称CaM)是普遍存在于真核生物中且高度保守的一类钙离子结合蛋白，在不同物种中，其氨基酸的同源性非常高.作为典型的EF-hand家族蛋白成员，CaM可以结合Ca2+，形成Ca2+-CaM复合体，从而调节细胞代谢及靶酶的功能.CaM与多种靶蛋白结合，调节靶蛋白的活性，激活下游细胞凋亡、自噬等细胞反应.CaM能够调控微管的解聚.此外，CaM还可以影响细胞增殖，促进DNA的合成，调控细胞周期的进程.就CaM的结构、性质及细胞生物学功能进行综述,以期为从事该领域研究的科研人员提供有益参考.

钙调蛋白；微管解聚；细胞增殖；细胞周期

早在1965年，Ebashi等[1]在细胞中发现了一种可以结合并传递钙离子信号的蛋白，短期内引起了很大的轰动；后来美籍华人张槐耀博士[2]对这个钙结合蛋白的结构和功能进行了深入的研究，并将此类蛋白命名为“钙调蛋白”.

CaM被认为是真核细胞中重要的调节器[3].Ca2+作为动植物及微生物中重要的第二信使[4]，在细胞内行使多种细胞生理反应的同时[5]，也是细胞内重要的离子之一.作为离子信号分子的Ca2+需要与下游的离子受体结合才能行使相关生化功能和诸多细胞反应，研究表明，Ca2+最重要的离子受体就是CaM.空载的CaM不具有任何酶活性，只有当CaM结合了Ca2+，形成了Ca2+-CaM复合体后，才能引起CaM构型发生改变，暴露疏水区，CaM的活性才能被激活.CaM在生物进化中是高度保守的一类重要的调节型蛋白，无论是高低等生物，其同源性都非常高.通过近50 a时间的探索，对CaM的结构、性质的研究已经有了飞跃性的突破，同时在功能方面，对细胞周期调控、细胞增殖、微管解聚[6]、以及与下游靶酶、靶蛋白的结合等领域也获得了可喜的成果.本文就CaM的结构、性质以及细胞生物学功能进行综述.

1 CaM的结构

CaM是由148个氨基酸残基组成的、且在不同物种中高度保守的一类小分子蛋白质，其相对分子质量为16.7 kD.CaM属于典型的EF-hand型家族，N末端和C末端都有一相似的EF-hand结构域，这2个结构域是通过一个长而富有弹性的中央Linker连接而成[7].EF-hand不会单独出现，而是成对存在,除了CaM含有4个EF-hand外，还有2、6个EF-hand 2种类型.CaM外形似哑铃，两端具有可以结合钙离子的2个球形末端(图1),每个EF-hand的球形末端可以结合2个Ca2+，这样1个CaM就可以结合4个Ca2+.

CaM一级结构非常稳定，有研究表明，无论是脊椎生物，还是无脊椎动物，其氨基酸水平都具有很高的同源性.Ca2+结合到CaM的部位受体系中Ca2+浓度调控，每个球形末端对Ca2+的亲和性是不同的，其中一个位点亲和性较高，而另一个亲和性则相对较低，Ca2+通常结合在亲和性较低的球形末端.

α螺旋和β折叠的相互作用形成了CaM独特的二级结构.CaM含有7个α螺旋，4个Ca2+结合位点和2个短的、反向平行的双链β折叠[8].作为EF手型家族蛋白成员的CaM，具有独特的螺旋-环-螺旋结构[9].2个相互垂直的α螺旋由一个钙结合环连接，细胞内的Ca2+就结合在这个结合环上(图1)，CaM结构的稳定性依赖于α螺旋的氢键和疏水键作用的强度.

图1 钙调蛋白结构

CaM的三级结构通常情况下很稳定，对高温、酸性条件具有良好的耐受作用，DNA酶、RNA酶对CaM的活性也不会造成严重的影响.研究发现，CaM的4个Ca2+结合位点与Ca2+/CaM复合物之间有正向的协同作用[10].Ca2+-CaM复合体具有催化活性，其原因就在于，在同一个结构域内构象发生了变化，每个螺旋之间的相对方向改变，导致Ca2+结合结构域从闭合的构象变为打开的构象，这样一来就形成了一个疏水口袋，进而增强了与CaM结合蛋白的亲和性.有报道称，Apo钙调蛋白(Ca2+空载CaM)的C端结构域即使在缺少Ca2+的情况下，也具有与靶蛋白作用的能力，这与Apo钙调素C端结构域呈半开半闭的动态平衡是分不开的.Holo钙调蛋白(Ca2+饱和钙调蛋白)中呈α螺旋的中央Linker通过C端结构域第一个螺旋和N端结构域最后一个螺旋连接成一个更长的螺旋，当时认为这是导致CaM呈哑铃形状的主要原因，而后来的研究表明，形成这种特殊构象的原因是晶体堆积造成的.CaM一个显著性的特点就是其结构的高度灵活性，这是由于CaM不含有易于氧化的半胱氨酸和羟脯氨酸，使得肽链定型不受其他因素的影响，并且在温度很高的情况下依然可以保持活性.

2 CaM的性质

CaM普遍存在于真核生物细胞中，位于人类第14号染色体上，等电点为4.0左右，分布广泛，为进化上高度保守的一类钙离子受体蛋白[11]，且在已知的脊椎动物中，CaM的氨基酸水平极其相似，同源性也非常高[12](图 2)，其理化性质和生物学活性的相似度也很高，这对于维持多种多样的CaM结合蛋白家族的相互作用可能是相当重要的[13].CaM是一种酸性的水溶性热稳定蛋白，可以在外界温度很高的情况下仍可保持其良好的生物活性.李朝军等[14]的研究表明，成熟期的CaM主要存在于细胞核中，并在核内进行一系列信号应答反应.在植物中，外界环境刺激，如盐离子浓度、高温、低温、干旱等非生物胁迫可以改变生物体内Ca2+水平[15]，而细胞内的与CaM调节有关的靶酶活性与Ca2+水平之间存在正相关.Ca2+-CaM复合物调节细胞代谢的方式主要有2种：一种是直接与靶标酶起作用，一种是通过激活Ca2+-CaM复合物相关蛋白激酶的活性，从而调节细胞代谢[16].

图2 钙调蛋白在不同物种中的同源序列比对

3 CaM与靶蛋白的结合

CaM本身无任何酶活性，但可以与靶蛋白相互作用并调节靶蛋白的活性[5]，而这一过程是通过与其下游的靶蛋白——钙调素结合蛋白(calmodulin-binding proteins，CaMBPs)的作用来完成的.CaM分布于所有的真核生物中，而CaMBPs主要在神经元细胞类型中表达[17].对CaMBPs的研究能够帮助更好地探明Ca2+-CaM在信号转导中发挥的作用.结合CaM的靶蛋白有很多[18](表1)，一旦CaM与靶蛋白结合后就会引起诸如细胞增殖、迁移、凋亡、自噬等反应.纵观这些靶蛋白之间的最明显的共同点是呈碱性，除此之外，包括序列、结构和功能上都没有相似之处.CaM的靶蛋白通常分为3种：①动物中与CaM同系物相似的蛋白；②植物所特有的CaM靶蛋白；③具有独立的CaM结合区域的动物同系物类似蛋白.CaM对其靶蛋白的激活机制也有3种：CaM通过与其靶蛋白的结合使靶蛋白的活性位点重组，释放了靶蛋白的自动抑制区以及使靶蛋白二聚体化，从而激活靶蛋白[19].靶蛋白的CaM结合区表现极端的序列可变性，这反映了CaM调节的柔性[20]，这与CaM序列的保守性是截然相反的.CaM识别靶蛋白的机制是根据靶蛋白的类型决定的，通常情况下，CaM与其靶蛋白是通过15～30个碱基对组成的肽段将彼此连接起来，这个连接区域的肽段一般情况下都含有一个自动的抑制区，识别机制也会随着靶蛋白的改变而变化.通过对CaMBPs氨基酸序列进行分析，将CaMBPs归纳成两类3种CaMBD基序(motif)，包括一个不依赖于Ca2+的基序(IQ)和2个依赖于Ca2+的基序，分为1-5-10和1-8-14两种区域模式，最前面和最后面的数字表明这2个疏水性锚的碱基位置，而中间的数字表示另一个额外的疏水性碱基的位置[5].CaM的靶蛋白在基因调控[21]、抗病性[22]、代谢、离子运输[23]、胁迫耐受性和细胞骨架的组建[24]具有重要的作用.

表1 钙调蛋白结合蛋白参与细胞增殖、凋亡、自噬和肿瘤相关功能的进展

4 CaM的细胞生物学功能

4.1 CaM调控细胞增殖及细胞周期

真核生物的细胞增殖过程远比原核生物复杂得多.研究发现，在细胞增殖和细胞周期的过程中，CaM具有重要的调节作用.CaM在细胞中的分布并非永恒不变，会随着细胞周期的进行而迁移.在G1期，CaM主要分布在细胞质中，可与含肌动蛋白的微丝束组装结合；当细胞分裂进行到S期时，发现CaM开始向细胞核中迁移；当分裂进行到G2期时，CaM集中在细胞核中；而在M期(分裂期),CaM主要聚集在极粒和染色体之间的半纺锤体上，说明了在不同时期，CaM在细胞中存在的位置是不同的(图3A).有资料显示，在G1期向S期转变以及G2期向M期过渡过程中,CaM的浓度会增加近1倍，说明CaM是在晚G1期合成的.

影响细胞增殖的一个重要指标就是CaM水平，而激活CaM依赖性激酶所需的Ca2+阈浓度随CaM浓度变化而变化.线性回归方程分析表明，CaM水平与G1期长短以及进入S期细胞的百分数有直接的相关性，说明CaM浓度水平对G1期向S期过渡起关键作用[40].在化学致癌物、病毒以及激素诱发的转化细胞中，G1期都大大缩短了，CaM含量提高了2～3倍[41].在动植物中,CaM所参与的周期调控有明显的不同，说明细胞增殖在物种不同进化水平上存在显著的差异.CaM除了可以调控胞内细胞增殖，在胞外同样可以促使细胞增殖.早在1988年,Crocker等首次报道了CaM在胞外可以促进人白血病淋巴细胞增殖，说明CaM不仅可以在胞内影响细胞增殖，在胞外同样具有促进细胞分裂的作用.

在细胞增殖的过程中，CaM只是调控机制中的一个重要环节，影响增殖不是单因素决定的，而是多种因素相互作用产生的结果.总而言之，CaM调控细胞增殖的特点可归纳为以下几点：①启动DNA合成，促进G1/S期过渡；②促进G1/M期过渡；③调控染色体的移动，并促进细胞进入有丝分裂后期(图3B).

图3 A.在细胞中，钙调蛋白各个时期的分布;B.钙调蛋白调节细胞增殖示意图

4.2 CaM参与调控靶酶活性

同CaM的靶蛋白类似，复合体Ca2+-CaM也同样具有结合并调控下游靶酶的功能.国内外学者利用CaM这个特性，获得许多与其结合的靶酶，为生命科学的发展提供了重要的资源.现已确定的靶酶有磷酸化酶激酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶A2、肌球蛋白轻链激酶、磷酸二酯酶、Ca2+依赖蛋白激酶、辅酶Ⅰ激酶、Ca2+-ATP酶、腺苷酸环化酶等多种酶的活性.钙调蛋白激酶(CaMK)是一类重要的CaM靶酶，尤其是CaMKⅡ是研究最深的一类钙调蛋白激酶.当体内CaMKⅡ含量达到一定水平时，可导致心脏肥大、心律不齐以及房颤等症状[42].Ca2+-CaM复合体形成后，下游的靶酶的活力会有不同程度的增加，例如氧化物歧化酶含量可提高50%以上，乳酸脱氢酶活力可提高30%左右.在动物中，CaM在肾上腺和脑中cAMP的合成与降解的过程中扮演重要的角色；在植物中，CaM参与调节叶绿素光合作用的进行，CaM在植物体内NAD激酶对浓度的要求极高，若低于一定浓度，NAD激酶的催化活性会被抑制或停滞.有资料显示，Ca2+-CaM激活NAD激酶是调节光合作用的重要环节.李翠凤[43]等在研究Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶对胰腺蛋白磷酸化时发现，当CaM的浓度为60 μmol/L时，Ca2+对磷酸化最大激活浓度为15 nmol/L；当体系中的Ca2+过量时，CaM磷酸化水平会有很大程度增加.Seubert[44]等的研究表明,CaM和类红细胞血影蛋白参与神经功能的调节.

在CaM众多的靶酶中，在细胞中起到的作用、结合与活化的部位都有不同程度差异，结合CaM的靶酶不能证明靶酶被活化，但靶酶的活化却是CaM与靶酶结合的结果.

4.3 CaM调节微管解聚

微管(microtubule, MT)是细胞骨架的主要成分之一， 在细胞内主要参与充当分子马达分选、细胞内部结构有序性的保持、 运输细胞组分的运动轨道和细胞形态的维持[45].微管的组装需要微管结合蛋白和Tau因子共同作用，由于依赖CaM激酶的底物而被磷酸化，导致MT的解聚.当体系中存在一定的Ca2+时，CaM就会与微管Tau因子竞争结合，微管的聚合就会被抑制，细胞的生理活动恢复正常.在体外和活细胞中，MT对冷和诺达考唑比较敏感，有MT存在的情况下，MAP6/STOP家族成员会阻止冷和诺达考唑介导的微管解聚[46]，并且MAP6蛋白的MT活性受CaM抑制[47-48].早期的研究证明[49]，利用显微注射的方法注入CaM，可以有效地延长有丝分裂中期持续的时间，这是由于纺锤体中微管的瞬时解聚造成的；同时大量证据表明，细胞在行使有丝分裂的时候，纺锤体的装配与去装配能够调控染色体向两极移动，而在此过程中，处于中期的CaM对微管的稳定性具有调节作用，这种调节作用是通过翻转机制(flip-flop)来完成的.通常情况下，微管蛋白在聚合与解聚之间处于动态的随机转换.有研究表明，微管的解聚有助于DNA的合成，说明微管解聚与细胞增殖之间可能存在正向协同作用.

5 展 望

作为调节型的CaM,在进化上非常保守，不同物种之间的同源性也非常高，说明了CaM对细胞功能的调节发挥了重要的作用[50].除了野甘草之外(只有一个)，无论是脊椎动物还是无脊椎动物，无论是高等生物还是低等生物，编码CaM的基因都有3个，这3个基因在不同的物种间也是高度保守的[51].利用CaM可以结合下游靶蛋白的特性，可以找到更多的相关蛋白，这对分析研究CaM的功能是一个很好的途径.CaM对外界刺激的耐受性很强.在植物中，CaM及其相关激酶的存在可以影响植物的生长、发育等非生物胁迫，但是对植物的生长发育究竟产生了哪些影响，以及对下游的通路产生什么样的影响，影响的方式又是怎样的，目前还不是很清楚.现阶段研究CaM最多的就是CaM在细胞增殖过程中的一些调控机制，包括对G1长短的调控、M期CaM集中于纺锤体的原因，此外，CaM可以调节微管解聚，但是影响微管解聚的机制与方式，却知之甚少，还有待进一步探究.有报道称，CaM可能参与了肿瘤机制的调节[52].在Alzheimer’s疾病中可能是重要的钙稳态介体[53]，在许多疾病中，CaM都充当一个重要的角色，而调控这一过程是通过一系列的信号通路来完成的[11].例如，功能缺陷的CaM可以破坏心脏重要的钙离子信号，从而影响细胞膜通道以及诱发心律失常等病症[54].近年来，CRISPR/CAS9基因敲入、基因敲除技术的日益成熟，以及其他生物科技的研发，这些问题会在不久的将来得到解决.随着研究的深入，CaM越来越多的功能会被科学家们发掘，不仅推动了社会的进步与发展，对相关疾病的治疗也有着同样重要的意义.

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The structure, properties and celluar biological functions of CaM

LIQingwei1,2,ZHANGHan1,2,PANGYue1,2

(1.College of Life Science, Liaoning Normal University, Dalian 116081, China；2.Research Center of Lampetra Japonica, Liaoning Normal University, Dalian 116081, China)

Calmodulin (CaM) is a kind of universal existence in all eukaryotic cells and highly conserved calcium binding protein.The homology of amino acid is very high in different species.The protein has two approximately symmetrical globular domains each containing a pair of EF-hand motifs (the N- and C-domain) separated by a flexible linker region for a total of four Ca2+binding sites, and then CaM can bind to Ca2+to form a Ca2+-CaM complex.Actived CaM regulates cell metabolism and function of the target enzyme.Calmodulin binds a wide variety of target proteins, modulates the activity of target proteins, and activates cell apoptosis, autophagy and other cellular responses.CaM can modulate microtubule depolymerization.In addition, CaM can also affect cell proliferation and DNA synthesis and regulation of cell cycle progression.In this review, we summarize the structure, properties and cell biological function of CaM，which provides valuable information for the future research in this field.

calmodulin；microtubule depolymerization；cell proliferation；cell cycle

文后参考文献中的文献类型和标志代码

2016-12-02 基金项目：国家重大基础研究发展规划(973)计划资助课题(2013CB835304)；全国海洋公益资助项目(20130501);国家自然科学基金资助项目(31170353;31202020)；辽宁省高等学校杰出青年学者成长计划资助项目(LJQ2014117)；大连市科技计划资助项目(2013E11SF056)

李庆伟(1955-)，男，辽宁大连人，辽宁师范大学教授，博士，博士生导师.E-mail:liqw@263.net

1000-1735(2017)01-0074-09

10.11679/lsxblk2017010074

Q786

A