HIV阴性的播散性隐球菌病1例

王芳芳 林存智 杜春华 肖宝红 胡晓玲

HIV阴性的播散性隐球菌病1例

王芳芳 林存智 杜春华 肖宝红 胡晓玲

隐球菌病是一种世界范围内广泛分布的真菌病，随着广谱抗生素、激素、免疫抑制剂应用以及艾滋病患者的增多，隐球菌病的发病率和死亡率明显增高。大多数国家的发病率在2.9-13.3%，但非洲和一些东南亚国家可达30% ，据估计世界范围内每年大约能诊断957,900 例患者[1]。由于临床表现缺乏特异性，且发病隐匿，病程长，容易误诊，造成该病患者死亡率极高。本文介绍1例免疫功能低下伴发播散性新型隐球菌病经医治无效最终死亡的病例。

病例资料

一、患者，男，73岁，因“间断发热、咳嗽1年余”于2015年11月17日收入院。患者1年前开始出现发热，体温最高达39℃，伴有咳嗽，无咳痰，无胸痛、胸闷、咯血，于当地医院行肺CT检查见左下肺斑片影，图①-②，诊断为肺炎，给予头孢唑啉抗感染治疗2周后体温降至正常，复查肺CT左下肺病变吸收好转，图③-④。后上述症状反复发作，多次于当地二级医院住院，应用头孢类、青霉素类、及喹诺酮类药物抗感染治疗，仍有反复发热，体温在37℃-38℃之间，反复行肺CT见肺内少量支气管扩张，有时可见肺内小斑片影，图⑤-⑥。患者既往体健，否认养鸽史或鸽粪接触史，自己开地种菜，菜地周围饲养家禽。入院查体：T 37.6℃，神志清楚，口唇无紫绀。右颈部可及1枚肿大淋巴结，直径约1.5cm，质韧，无压痛，活动度好。双肺呼吸音清晰，未闻及明显干湿性啰音，心率76次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。神经系统检查阴性。

二、入院后诊疗经过

讨 论

新型隐球菌属于条件致病菌，世界性分布，在鸟粪中最常被分离出，在鸽子粪便中分离率最高；此外，在腐败的蔬菜、水果和水果汁、木材、牛奶制品和土壤中也可分离出。经呼吸道吸入空气中的隐球菌孢子是隐球菌感染的主要途径，可以定植于未发生免疫缺陷的宿主，也有部分患者可以在肺内形成肺门淋巴结综合征，此时患者无临床症状。一旦宿主出现免疫缺陷，定植的病原体可经血流途径播散到身体的任何部位，最常见的是中枢神经系统，尤其在细胞免疫缺陷的患者更易出现。但也有少部分患者通过创伤性的皮肤接种[2]或吃进带菌的食物经由消化道播散至全身导致感染。本文报道患者虽无明确的鸽粪接触史，但有密切接触土壤及家禽，而且存在严重的细胞免疫及体液免疫缺陷，2月内3次查HIV抗体均为阴性，虽未能明确患者免疫缺陷的原因，但其生活方式及免疫功能低下是造成感染隐球菌并在体内播散的主要原因。

隐球菌病尤其是播散性隐球菌病大多发生在免疫受抑制或者存在慢性消耗性疾病的人群，在体内播散可造成全身多种脏器受累，最常累及肺、脑和皮肤，此外较少见的受累器官包括肝、脾、淋巴结、肾[3]、肾上腺[4]、胸膜腔[5]、肋骨[6]等。

播散性隐球菌病诊断标准： 2 个或以上不相邻的部位感染( 病灶证据) 和血培养阳性和( 或) 血清隐球菌荚膜抗原高滴度或双份血清有 4 倍以上升高[7]。该患者血液、脑脊液及颈部淋巴结均查见隐球菌，肺内病变因患者基础状况极差难以耐受气管镜检查未获得明确的病理学或细菌学依据，但患者开始应用两性霉素B脂质体治疗后肺内表现好转，支持肺内病变亦为隐球菌感染。患者有上述多个器官的受累，符合播散性隐球菌病的诊断。

隐球菌病的死亡率非常高，Pongmekin P等也发现即使在免疫功能健全的患者虽经治疗死亡率也高达51%[8]。根据2010年美国感染病学会更新的隐球菌病临床处理指南[9]，对于非中枢神经系统非肺部隐球菌病，若感染部位局限，没有真菌血症及免疫抑制状态，推荐氟康唑治疗；对于播散性隐球菌病的处理同中枢神经系统感染治疗。该患者淋巴结活检确诊隐球菌病后应用氟康唑600mg每日1次静脉滴注治疗，治疗过程中患者进展为播散性隐球菌病，检测结果提示细胞免疫及体液免疫均明显受损，故给予患者两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶，最初患者依从性好、规律用药时，虽仍有发热，但最高体温较前明显降低，肺CT也提示双肺内病变吸收好转，肿大的淋巴结开始缩小。但随着两性霉素B脂质体用量的增加，各种副作用逐渐出现，患者难以耐受。更换为伏立康唑治疗后，仍未能控制发热，患者最终治疗无效死亡。

[1] Rothe C, Sloan D J, Goodson P, et al. A prospective longitudinal study of the clinical outcomes from cryptococcal meningitis following treatment induction with 800 mg oral fluconazole in Blantyre, Malawi[J]. PLoS One, 2013, 8(6): e67311.

[2] 佘晓欣, 李秦, 李长荣. 全身播散性隐球菌病死亡1例[J]. 法医学杂志, 2013, 29(4): 314-315.

[3] Daher Ede F, Nasserala J C, Da Silva Junior G B, et al. Fatal Disseminated Cryptococcosis with Renal Involvement In an Hiv-Infected Patient[J]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo, 2015, 57(4): 365-367.

[4] Ranjan P, Jana M, Krishnan S, et al. Disseminated cryptococcosis with adrenal and lung involvement in an immunocompetent patient[J]. J Clin Diagn Res, 2015, 9(4):4-5.

[5] Chen M, Wang X, Yu X, et al. Pleural effusion as the initial clinical presentation in disseminated cryptococcosis and fungaemia: an unusual manifestation and a literature review[J]. BMC Infect Dis, 2015, 15(1): 385.

[6] 叶嘉, 林庆安, 柳德灵, 等. 新型隐球菌感染所致肋骨骨髓炎1例报告[J]. 中国实用内科杂志, 2013, 33(11): 902-903+913.

[7] De Pauw B, Walsh T J, Donnelly J P, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(12): 1813-1821.

[8] Pongmekin P, Chongtrakool P, Santanirand P, et al. Clinical characteristics and mortality risk factors of cryptococcal infection among HIV-negative patients[J]. J Med Assoc Thai, 2014, 97(1): 36-43

[9] Perfect J R, Dismukes W E, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america[J]. Clin Infect Dis, 2010, 50(3): 291-322.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.051

266003 山东 青岛，青岛大学附属医院呼吸科

林存智 lindoc@126.com

2016-09-10]