HER3与肿瘤及肿瘤耐药的关系研究进展

单传坤，苗庆芳

HER3与肿瘤及肿瘤耐药的关系研究进展

单传坤，苗庆芳

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族属于受体酪氨酸激酶，包括 4 种 I 型跨膜受体：EGFR（HER1）、HER2（Neu，ERBB2）、HER3（ERBB3）和 HER4（ERBB4）。这些受体均包含细胞外区、跨膜区和胞内区 3 个部分，其中细胞外区包含 4 个结构域，胞内区包含 1 个用来信号传导的细胞内酪氨酸激酶结构域和1 个位于胞浆内的带有酪氨酸磷酸化残基的尾部。当配体与细胞外结构域 I 和 III 结合时，细胞信号传导启动。在正常情况下，这些受体介导细胞分裂、迁移、存活和器官发育。EGFR 家族成员发生突变时，其产生的异常信号传导刺激细胞存活和生长，与癌症进展相关。尤其是 EGFR 和 HER2，这两个受体被发现在多种肿瘤细胞中均有过表达或异常表达，因此针对这两个受体的研究较多，目前已经有多种靶向此两种受体的单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂上市。一直以来，因为在肿瘤组织中相对低的表达量以及较弱的酪氨酸激酶活性，HER3 作为肿瘤治疗靶点的作用一直未被重视。但近年来大量关于其结构和功能的研究表明，HER3与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌和黑色素瘤等多种恶性肿瘤的发生发展及不良预后密切相关，另外还被证实在肿瘤治疗耐药中扮演着至关重要的角色。本文就 HER3 受体与肿瘤和肿瘤耐药的关系研究进展进行简要综述。

1 HER3发挥作用的机制

EGFR 受体发挥作用主要机制是与自身或家族其他成员形成同源或异源二聚体，然后激活下游信号通路。当 HER受体在静息状态时，以无活性单体形式存在，形成二聚体有关的结构被折叠在单体分子内部从而阻碍二聚体的形成；当受体与配体（表皮生长因子、神经调节蛋白等）结合时，相关结构变构后受体被激活，和其他受体结合形成同源或异源二聚体（图 1），胞内结构域的酪氨酸激酶/磷酸化酶活性增强，促进下游信号蛋白的募集，从而启动不同的信号级联反应。这些信号级联反应主要是丝裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI-3K）信号通路，分别刺激增殖和存活。作为 EGFR 家族的一员，HER3 受体被激活并产生生理作用的基本原理与此相似，区别在于其配体包括神经调节蛋白 1（NRG-1）和神经调节蛋白 2（NRG-2），并且配基活化后 HER3 不能形成同源二聚体，只能与 EGFR 或 HER2 形成异源二聚体。

图1 HER3 变构示意图[HER3（a）胞外区包括 4 个结构片段（I～IV），当 HER3 与配体 NRG-2 结合后，构象由 a 变为 b；结合了 NRG-2 的 HER3 构象（b）暴露出 HER2（c）结合位点，与 HER2 结合，形成异源二聚体 d；d 中 HER3胞内片段暴露出 6 个酪氨酸磷酸化酶位点，进而激活下游信号通路]

同源或异源二聚化是 HER 受体激活胞内信号通路至关重要的一步，在此过程中，直接发挥作用的是 HER 受体胞内结构域中存在的激酶活性片段。对 HER3 来说，这种激酶活性较低。但与此相对应的是，HER3 在形成异源二聚体过程中，其胞内结构域部分表现较高的酪氨酸磷酸化酶活性，通过结构解析发现 HER3 胞内结构域有 6 个 P85（PI-3K 亚基）结合位点，该特定结构决定 HER3 与 PI-3K的 P85 调节亚基相互作用时，能够募集多达 6 个 PI-3K至调节亚基位点，从而强烈激活 PI-3K 信号通路。事实上，HER3/HER2 二聚体是 HER 二聚体中活性最强的。

2 HER3 与肿瘤的关系

HER3 高表达于各种常见恶性肿瘤，例如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤等。与 EGFR 基因突变导致其高水平表达或过度活化不同的是，HER3 基因突变率低，其高表达原因主要是 mRNA 转录增加，从而蛋白质翻译增多，并且常常与HER2 共同高表达。HER3 的高表达与多种肿瘤的发生、进展及患者的生存期都有密切联系。

2.1 HER3 与胃癌

HER3 的表达与胃癌的发生、转移关系密切。研究人员通过对 134 例外科手术治疗过的原发性胃腺癌的研究发现，手术病例中 HER3 高表达的比例非常高，达到 59%；病变部位的 HER3 表达量高于邻近组织，并且其高表达与胃癌进展程度（如组织侵袭深度、远端侵袭、肿瘤分期）等有显著联系[1]。由 Begnami 等[2]在更大的样本（221 例患者）中进行的研究得出了类似的结论。HER3 不仅与胃癌的转移相关，在胃癌不同分期中的表达也存在差异。在检测慢性胃炎和胃癌 EGFR 表达水平时，HER3 在 TNM（tumor node metastasis）分期为 III/IV 期的胃癌中被检测到的频率明显大于 I/II 期，而 HER2 则是 I/II 更高。因此，HER3 的差异表达可为胃癌分期提供参考。

2.2 HER3 与胰腺癌

HER3 在胰腺癌细胞的表达与患者生存期相关。Hynes和 Lane[3]发现，免疫组化染色中 HER3 阳性患者未来 30 个月的生存率低于阴性患者，并且发现 HER3 与 EGFR 和HER2 多为共同高表达，这和 HER3 受体是通过与 EGFR或 HER2 形成异源二聚体来发挥作用相一致。通过构建HER2 低表达胰腺癌模型，发现敲低 HER2 后，细胞内HER3 表达增加，细胞增殖受到抑制，继续用 siRNA 敲低HER3，细胞增殖抑制作用更强[4]。HER2 抗体对胰腺癌裸鼠移植瘤的作用效果与其 HER3 的表达量密切相关。体外试验中，与对照组相比，给予 HER2 抗体组细胞表面 HER3的表达量和细胞内 mRNA 水平都有所增加[5]。

2.3 HER3 与肺癌

与在胃癌不同分期中表达差异相似，HER3 在肺癌的不同分期中也存在表达差异，并且这种差异与患者生存期相关。HER3 在 III 期和 IV 期肺癌中的高表达常伴随患者不良预后以及生存期缩短，因此 HER3 被作为预测非小细胞肺癌（NSCLC）复发风险高低和总生存期长短的指标之一。实时定量 PCR 显示，在 NSCLC 早期（I～IIIA）阶段，HER3 高表达的患者较低表达患者生存期短[6]。在小鼠体内模型中，发现针对 HER3 的 siRNA 能明显抑制 A549 肿瘤生长。此外，经多种体外试验证实，HER3 的表达与肿瘤细胞迁移率相关[7]。研究人员通过构建 HER3/HER2 转基因小鼠，发现 HER3/HER2 共表达转基因小鼠肺癌的潜伏期缩短并且发病率增加[8]。提示 HER3 可促进肺癌细胞的生长和转移，并且与肺癌发病、患者不良预后及生存期短相关。

2.4 HER3 与乳腺癌

HER3 与乳腺癌的关系主要表现为在乳腺癌细胞中HER3 和 HER2 的共同高表达。与广为人知的 HER2 过表达相比，HER3 在乳腺癌中有 20%～30% 的过表达。Berghoff 等[9]通过对临床诊断为转移性乳腺癌的 110 例患者组织样品进行雌激素受体、HER2 和 HER3 受体免疫组化（IHC）分析，发现 HER3 高表达病例乳腺癌向脑部转移比例相对较高，并且 HER3 和 HER2 存在共同高表达现象；还发现两者的共表达与发生转移的 HER2 过表达乳腺癌患者总生存期的缩短显著相关。这些研究结果提示，HER3通过和 HER2 形成异二聚体在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用。

2.5 HER3 与卵巢癌

早期研究表明，HER3 在卵巢癌中有 3%～90% 的表达。Tanner 等[10]通过对 116 例原发性上皮性卵巢癌患者的肿瘤组织 HER3 表达量评估，发现 HER3 高表达比例达53.4%（n=62），并且其高表达 IHC 结果并没有因为肿瘤组织长达 9 年的保存期而发生降低。同时，他们还证实HER3 受体过表达与总体预后不良有直接联系。在小鼠卵巢癌移植模型中，干扰 RNA 诱导的 HER3 下调引起的肿瘤生长抑制与给予 HER3 抗体药物组肿瘤生长速度都有明显的减慢[11]。

2.6 HER3 与结肠癌

Lédel 等[12]对 236 例 II、III 期原发性结肠癌患者病理组织切片进行 IHC 分析，显示 67% 的组织样品存在HER3 的高表达，并且在 II 期和 III 期中没有显著性差异。在另一项研究中他们还发现 HER3 高表达与原发性结肠癌淋巴结转移有密切联系，近端结肠和远端结肠的 HER3表达存在差异。Beji 等[13]对 1995 – 2005 年间接受外科切除治疗的 110 例结肠癌患者肿瘤组织进行 HER3 表达水平评估，统计结果表明，HER3 中等水平和高水平表达患者的生存期较 HER3 低表达患者明显缩短。和其他多种肿瘤相似，结肠癌细胞内 HER3 mRNA 水平较正常组织高，并且多数伴随 HER2 mRNA 水平的升高。

3 HER3与肿瘤耐药的关系

HER3 主要通过与 HER2 和 HER4 形成异二聚体，激活 PI-3K/Akt、MEK/MAPK 和 Jak/Stat 以及 Src 激酶进而激活下游信号通路发挥作用。大量分子机制的研究发现，HER3 受体信号通路的激活是相关癌症治疗失败和发生耐药的主要原因。

3.1 HER3 与西妥昔单抗耐药

西妥昔单抗（爱必妥）是被美国 FDA 批准的第一个抗EGFR 单抗，其产生耐药的一个原因是神经调节蛋白自分泌信号转导通路的激活。靶向 HER3 单抗 U3-1287 能抑制神经调节蛋白激活 HER3，从而使结肠癌细胞 DiFi-HRG 重获对西妥昔单抗的敏感性。动物试验联合此两种（西妥昔单抗和 HER3 单抗）抗体，产生比单药更强的抑瘤作用[14]。Wheeler 等[15]通过逐渐升高 NSCLC 细胞 H226 中西妥昔单抗的浓度，获得了对其耐药的细胞株。通过检测 EGFR 的表达量，发现耐药细胞株 EGFR 表达量高于对照组。进一步研究发现耐药细胞株 EGFR 内化和降解系统调节异常，从而导致 EGFR 表达量升高和 HER3 受体激活。之后，Yonesaka 等[16]研究发现西妥昔耐药细胞株神经调节蛋白表达量升高，而神经调节蛋白正是 HER3/HER4 的配体。此外，他们还通过体内实验证实在对西妥昔初始耐药和获得性耐药的动物模型中，神经调节蛋白表达量都出现升高。因此，近期有学者考虑同时靶向 EGFR 和 HER3 来克服西妥昔耐药[17]。

3.2 HER3 与曲妥珠单抗耐药

作为第一个被 FDA 批准用于临床的 HER2 抗体药物，曲妥珠单抗（赫赛汀）对乳腺癌治疗过程中的原发性和获得性耐药是常见的临床问题。HER2 受体发挥作用的机制是与其他受体（HER3/HER4）或自身形成二聚体。曲妥珠单抗结构特异性决定其只能抑制 HER2 受体自身的二聚化，而 HER2 仍然可以与其他受体（主要是 HER3）形成异源二聚体。研究人员在用曲妥珠单抗诱导耐药乳腺癌细胞株（MDA-MB-175-VII）[18]和卵巢癌细胞株（SKOV3-T）[19]过程中，发现曲妥珠单抗处理过的细胞 HER3 表达量会增加。另外有研究人员发现，曲妥珠单抗耐药细胞株HER2/HER3 二聚体较正常细胞增加，这表明 HER3 与曲妥珠单抗耐药有密切联系[20]。

3.3 HER3 与吉非替尼、厄洛替尼耐药

吉非替尼（易瑞沙）能抑制 PI-3K/Akt 信号通路，但是这种抑制作用非常有限，随之而来的是该信号通路的再激活，HER3 正是这种再激活中非常重要的参与者。Nakata等[21]在低分化结肠癌研究中发现，HER3 表达量升高会增强吉非替尼耐药。因此，HER3 低表达的肿瘤可能作为EGFR 靶向治疗的适宜对象。Erjala 等[22]将吉非替尼与帕妥珠单抗（抗 HER2 受体单抗，通过抑制 HER3/HER2 异二聚体发挥作用）在体外实验中联合使用，其生长抑制作用强于吉非替尼单独用药，这种增强的抑制作用正是通过抑制HER3/HER2 二聚体所产生的。吉非替尼在肺癌治疗中耐药性产生的原因之一是间质上皮转化（mesenchymal-epithelial transition，MET），而 MET 能维持 HER3 的磷酸化，从而使 HER3 持续性激活 PI-3K/Akt 信号通路[23]。因此，临床中可以联合 MET 抑制剂或单克隆抗体抑制 HER3 的磷酸化，为吉非替尼耐药的 NSCLC 患者提供新的治疗方案。

在研究胰腺癌细胞对厄洛替尼（特罗凯）的敏感性时发现，不同 HER3 表达量的胰腺癌细胞对 EGFR 靶向治疗反应不同，厄洛替尼的作用受到 HER3 与 EGFR 二聚体影响。EGFR 单抗单独应用于厄洛替尼耐药性 NSCLC 细胞株会引起 HER3 表达升高，同时伴有 HER2 表达升高；而 EGFR、HER2 和 HER3 三种抗体混合物能阻断MAPK/ERK 通路，使受体降解加快[24]。

3.4 HER3 与化疗药耐药

在癌症治疗中，与治疗性单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相似，化疗药物产生耐药性的过程中也存在 HER3的激活。例如多西他赛是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的标准治疗方案，能够使半数患者受益，而另外一半患者对其显示耐药[25]。在对该耐药机制的研究中发现，由 HER3 激活的 PI-3K/Akt 信号通路起着至关重要的作用[26]。在用多柔比星治疗卵巢癌的过程中发现，通过上调 HER3 的配体 HRG 可以激活 HER3/PI-3K/Akt 信号通路[27]。早期研究表明，应用紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶和依托泊苷治疗 HER2/HER3 共表达的乳腺癌常会激活PI-3K/Akt，引起对化疗药的多药耐药。这一系列耐药性的产生，归因于该通路中 HER3 上调引起的生存素分泌增多。

4 靶向 HER3 受体的抗体类药物

由于 HER3 在多种肿瘤及其耐药中扮演重要角色，因此 HER3 逐渐成为肿瘤治疗的重要靶点。目前，HER3 受体在肿瘤治疗中的作用已经引起人们的关注。全球范围内涌现出多种类型针对 HER3 的药物，比如靶向 HER3 的单克隆抗体、同时靶向 HER3 和其他受体的双特异性抗体及类抗体形式的蛋白等。它们通过不同的机制干扰肿瘤细胞的生长，包括抑制配基的结合、抑制受体的二聚化、下调细胞表面的 HER3 和锁定未活化的 HER3 构象等。这些药物多数处于临床前研究阶段，还有少数处于临床研究阶段，其中后者主要是针对 HER3 的单特异性和双特异性抗体，如表 1所示。

U3-1287（patritumab）为抗 HER3 单抗，其具体的临床实施方案是与紫杉醇联合用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌，处于 III 期临床阶段。梅里麦克的 MM121、MM141和基因泰克的 MEHD7945A 处于 II 期临床阶段，MM121的临床实施方案是与紫杉醇、培美曲塞联合，用于神经调节蛋白阳性非小细胞肺癌的治疗；与 MM121 不同的是，靶向 HER3 和 IGF-1 的双特异性抗体 MM141 的临床实施方案是与白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨联合用于血清高水平 IGF-1 的胰腺癌患者。处于 I 期临床阶段的抗 HER3抗体 LJM716 和靶向 HER3/EGFR 双特异性抗体REGN1400 分别针对的肿瘤是 HER2 阳性乳腺癌和非小细胞肺癌/结肠癌/头颈部肿瘤。

表1 处于临床研究阶段的抗 HER3 抗体类药物

5 展望

作为近来比较热门的靶点之一，HER3 受体与多种肿瘤有密切联系。大量的基础研究和临床研究证据表明，HER3在整个 EGFR 信号传导通路和耐药发生中起重要作用。尽管阻断 HER3 受体能克服肿瘤细胞耐药性，未来研究还应考虑到 HER3 抗体耐药性的产生，毕竟许多阻断抗体信号通路的 EGFR 和 HER2 抗体在临床出现了耐药现象。这说明仅仅依靠阻断性抗体，而不降低受体表达量，肿瘤细胞依赖自身复杂的信号通路网络，可能最终都会激活其他信号通路。目前有多种处于临床或临床前阶段的不同形式的 HER3抗体，通过将 HER3 抗体与其他靶向肿瘤的抗体和（或）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）组合也许能够同时阻断多个信号通路，从而获得更大的临床益处。

[1]Wang L,Yuan H,Li Y,et al.The role of HER3 in gastric cancer.Biomed Pharmacother,2014,68(6):809-812.

[2]Begnami MD,Fukuda E,Fregnani JH,et al.Prognostic implications of altered human epidermal growth factor receptors (HERs) in gastric carcinomas:HER2 and HER3 are predictors of poor outcome.J Clin Oncol,2011,29(22):3030-3036.

[3]Hynes NE,Lane HA.ERBB receptors and cancer:the complexity of targeted inhibitors.Nat Rev Cancer,2005,5(5):341-354.

[4]Lakshmanan I,Seshacharyulu P,Haridas D,et al.Novel HER3/MUC4 oncogenic signaling aggravates the tumorigenic phenotypes of pancreatic cancer cells.Oncotarget,2015,6(25):21085-21099.

[5]Thomas G,Chardès T,Gaborit N,et al.HER3 as biomarker and therapeutic target in pancreatic cancer:new insights in pertuzumab therapy in preclinical models.Oncotarget,2014,5(16):7138-7148.

[6]Müller-Tidow C,Diederichs S,Bulk E,et al.Identification of metastasis-associated receptor tyrosine kinases in non-small cell lung cancer.Cancer Res,2005,65(5):1778-1782.

[7]Sithanandam G,Fornwald LW,Fields J,et al.Inactivation of ErbB3 by siRNA promotes apoptosis and attenuates growth and invasiveness of human lung adenocarcinoma cell line A549.Oncogene,2005,24(11):1847-1859.

[8]Zhou H,Liu L,Lee K,et al.Lung tumorigenesis associated with erb-B-2 and erb-B-3 overexpression in human erb-B-3 transgenic mice is enhanced by methylnitrosourea.Oncogene,2002,21(57):8732-8740.

[9]Berghoff AS,Bartsch R,Preusser M,et al.Co-overexpression of HER2/HER3 is a predictor of impaired survival in breast cancer patients.Breast,2014,23(5):637-643.

[10]Tanner B,Hasenclever D,Stern K,et al.ErbB-3 predicts survival in ovarian cancer.J Clin Oncol,2006,24(26):4317-4323.

[11]Sheng Q,Liu X,Fleming E,et al.An activated ErbB3/NRG1 autocrine loop supports in vivo proliferation in ovarian cancer cells.Cancer Cell,2010,17(3):298-310.

[12]Lédel F,Stenstedt K,Hallström M,et al.HER3 expression in primary colorectal cancer including corresponding metastases in lymph node and liver.Acta Oncol,2015,54(4):480-486.

[13]Beji A,Horst D,Engel J,et al.Toward the prognostic significance and therapeutic potential of HER3 receptor tyrosine kinase in human colon cancer.Clin Cancer Res,2012,18(4):956-968.

[14]Kawakami H,Okamoto I,Yonesaka K,et al.The anti-HER3 antibody patritumab abrogates cetuximab resistance mediated by heregulin in colorectal cancer cells.Oncotarget,2014,5(23):11847-11856.

[15]Wheeler DL,Huang S,Kruser TJ,et al.Mechanisms of acquired resistance to cetuximab:role of HER (ErbB) family members.Oncogene,2008,27(28):3944-3956.

[16]Yonesaka K,Zejnullahu K,Okamoto I,et al.Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab.Sci Transl Med,2011,3(99):99ra86.

[17]Huang S,Li C,Armstrong EA,et al.Dual targeting of EGFR and HER3 with MEHD7945A overcomes acquired resistance to EGFR inhibitors and radiation.Cancer Res,2013,73(2):824-833.

[18]Jacobsen HJ,Poulsen TT,Dahlman A,et al.Pan-HER,an antibody mixture simultaneously targeting EGFR,HER2,and HER3,effectively overcomes tumor heterogeneity and plasticity.Clin Cancer Res,2015,21(18):4110-4122.

[19]Li X,Duan Y,Qiao C,et al.Anti-HER3 monoclonal antibody inhibits acquired trastuzumab-resistant gynecologic cancers.Technol Cancer Res Treat,2016,15(4):573-582.

[20]Huang X,Gao L,Wang S,et al.Heterotrimerization of the growth factor receptors erbB2,erbB3,and insulin-like growth factor-i receptor in breast cancer cells resistant to herceptin.Cancer Res,2010,70(3):1204-1214.

[21]Nakata S,Tanaka H,Ito Y,et al.Deficient HER3 expression in poorly-differentiated colorectal cancer cells enhances gefitinib sensitivity.Int J Oncol,2014,45(4):1583-1593.

[22]Erjala K,Sundvall M,Junttila TT,et al.Signaling via ErbB2 and ErbB3 associates with resistance and epidermal growth factor receptor (EGFR) amplification with sensitivity to EGFR inhibitor gefitinib in head and neck squamous cell carcinoma cells.Clin Cancer Res,2006,12(13):4103-4111.

[23]Engelman JA,Zejnullahu K,Mitsudomi T,et al.MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling.Science,2007,316(5827):1039-1043.

[24]Mancini M,Gaborit N,Lindzen M,et al.Combining three antibodies nullifies feedback-mediated resistance to erlotinib in lung cancer.Sci Signal,2015,8(379):ra53.

[25]Sartor AO.Progression of metastatic castrate-resistant prostate cancer:impact of therapeutic intervention in the post-docetaxel space.J Hematol Oncol,2011,4:18.

[26]Jathal MK,Chen L,Mudryj M,et al.Targeting ErbB3:the new RTK(id) on the prostate cancer block.Immunol Endocr Metab Agents Med Chem,2011,11(2):131-149.

[27]Bezler M,Hengstler JG,Ullrich A.Inhibition of doxorubicin-induced HER3-PI3K-AKT signalling enhances apoptosis of ovarian cancer cells.Mol Oncol,2012,6(5):516-529.

[28]Mukai H,Saeki T,Aogi K,et al.Patritumab plus trastuzumab and paclitaxel in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing metastatic breast cancer.Cancer Sci,2016,107(10):1465-1470.

[29]Wang D,Qian G,Zhang H,et al.HER3 targeting sensitizes HNSCC to cetuximab by reducing HER3 activity and HER2/HER3 dimerization:evidence from cell line and patient-derived xenograft models.Clin Cancer Res,2016,23(3):677-686.

[30]Fitzgerald JB,Johnson BW,Baum J,et al.MM-141,an IGF-IR-and ErbB3-directed bispecific antibody,overcomes network adaptations that limit activity of IGF-IR inhibitors.Mol Cancer Ther,2014,13(2):410-425.

[31]Jimeno A,Machiels JP,Wirth L,et al.Phase Ib study of duligotuzumab (MEHD7945A) plus cisplatin/5-fluorouracil or carboplatin/paclitaxel for first-line treatment of recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck.Cancer,2016,122(24):3803-3811.

[32]Garner AP,Bialucha CU,Sprague ER,et al.An antibody that locks HER3 in the inactive conformation inhibits tumor growth driven by HER2 or neuregulin.Cancer Res,2013,73(19):6024-6035.

[33]Zhang L,Castanaro C,Luan B,et al.ERBB3/HER2 signaling promotes resistance to EGFR blockade in head and neck and colorectal cancer models.Mol Cancer Ther,2014,13(5):1345-1355.

“重大新药创制”国家科技重大专项（2013ZX09103003-008、2014ZX09201042-003）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-3-013）

100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室

苗庆芳，Email：miaoqf@sina.com

2017-03-01

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.02.015