婴幼儿功能性胃肠病与胃肠激素的表达

梁俊霞　郝锦丽

[摘要] 婴幼儿功能性胃肠病是一组儿科较常见的消化道症状，影响患儿近、远期的生活质量，而其发病机制在国内外尚未明确阐述。胃肠激素在维持胃肠道生理功能上起着关键作用，近年来，关于胃肠激素在成人功能性胃肠病的研究众多，与婴幼儿功能性胃肠病的关系还未明确，本文拟对胃肠激素的表达与婴幼儿功能性胃肠病的关系做一综述。

[关键词] 婴幼儿功能性胃肠病；5-羟色胺；P物质；酪酪肽

[中图分类号] R574.62；R725.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）03-0165-04

Relationship between functional gastrointestinal disorders and gastrointestinal hormone expression in infants

LIANG Junxia1 HAO Jinli2

1.Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia 014010， China； 2.Department of Pediatrics，Third Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia 014010， China

[Abstract] Functional gastrointestinal disorders in infants is a group of more common pediatric gastrointestinal symptoms， affecting children's near and long-term quality of life，and its pathogenesis has not been clearly stated at home and abroad， Gastrointestinal hormones play a key role in maintaining the physiological function of the gastrointestinal tract. In recent years， many study of gastrointestinal hormones in adult functional gastrointestinal disease， but gastrointestinal hormones and functional gastrointestinal disorder in infants has not yet clear， This article intends to review the relationship between the expression of gastrointestinal hormones and infantile functional gastrointestinal disorders.

[Key words] Functional gastrointestinal disorders in infants； 5-HT； Substance P； Peptide YY

近年來在临床上可见到越来越多婴幼儿由于溢奶、呕吐、哭闹、腹泻、便秘等消化道不适而就医，该组症状病因的复杂和不确定性导致了临床诊疗的多样和盲目。近年来，随着功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorder，FGID）概念的建立和推广，本组症状相应的诊疗体系也在越来越完善。儿童FGID是一组结构或生化异常无法解释的与年龄相关的、慢性、反复的、非器质性的、胃肠道症状组成的综合征[1]。在罗马Ⅲ会议上[2，3]，制定了适合于0～4岁的新生儿及幼儿分类标准，包括（G1）婴儿反流、（G2）婴儿反刍综合征、（G3）周期性呕吐、（G4）婴儿腹绞痛、（G5）功能性腹泻、（G6）婴儿粪便滞留、（G7）功能性便秘。随着医学界对婴幼儿功能性胃肠病的重视，关于本病的研究也越来越多，众多研究发现婴幼儿功能性胃肠病对患儿近期健康及远期的生活质量有不同程度的影响，婴幼儿时期患有功能性胃肠病的患儿，青少年及成人时期患有功能性胃肠道疾病、腹型偏头痛及性格、行为障碍的比例均比正常儿童增高[4，5]。所以，儿童功能性胃肠病的早期发现、适当干预对婴幼儿的成长至关重要。

关于婴幼儿功能性胃肠病的发病机制研究很多，涉及胃肠激素、胃肠动力异常、内脏敏感性增高、脑肠轴的相互作用，遗传因素等。本文主要讨论的是胃肠激素对本组症状的影响。胃肠激素是胃肠道（包括胰腺）内分泌细胞分泌的具有高效能生物活性的物质，主要的生理功能是调节胃肠道的自身活动，如分泌、运动、吸收。胃肠激素分为兴奋性胃肠肽与抑制性胃肠肽，包括5-羟色胺，P物质、酪酪肽、胃动素、血管活性肠肽等。

1 5-羟色胺（5-HT）

体内约95%的5-HT在胃肠道由肠嗜铬细胞（EC）及肠肌间神经丛的5-羟色胺能神经元合成，是胃肠道的重要信号分子，也是一种神经递质。5-HT3R可以增加神经介导的胃肠运动及分泌，增加内脏痛觉的敏感性，并且可以调节催吐反应。5-HT4R具有促进肠道推进性运动和分泌的功能[6]。所以，5-HT很可能在婴幼儿功能性肠绞痛、功能性腹泻、婴儿粪便滞留、周期性呕吐等症状的产生上具有重要作用。

1.1 5-羟色胺与婴幼儿肠绞痛

婴幼儿肠绞痛发病机制目前尚不明确，与患儿肠道动力异常、肠道敏感性增加、中枢神经系统发育不完全等多种因素有关。5-HT异常释放会引起胃肠功能的紊乱，致敏的肥大细胞在受到刺激后，释放出包括组胺、5-HT、P物质等各种致敏物质，作用于周围神经末梢，改变肠道感觉传入通路的敏感性，导致内脏敏感性增加[7]，这可能是婴幼儿肠绞痛发生的原因。

1.2 5-羟色胺与婴幼儿功能性便秘

婴幼儿功能性便秘机制涉及到肠道菌群失调、功能紊乱、肠道蠕动减慢等。有研究[8]通过对1596名慢性便秘的妇女持续12周应用普卢卡必利的研究发现，5-HT4 受体激动剂普卢卡必利对便秘患者症状的改善有着显著作用，可以减少便秘患者的腹胀及硬便。普卢卡必利可通过刺激结肠收缩促进肠道运动活性。表明5-HT应在婴幼儿功能性便秘中有一定作用。

肠神经系统通过5-HT信号系统来调节胃肠道功能，肠神经元释放的神经递质，包括血管活性肠肽、P物质、NO、生长抑素等等，首先通过5-HT信号系统进行信号传递[9]。

2 P物质（substance P，SP）

SP属胃肠肽中的速激肽，分布于中枢神经系统、外周神经系统及消化系统。在胃肠道中广泛分布，以黏膜和黏膜下层之间及肌间神经节内含量最高，对胃肠道纵肌和环肌有双重收缩效应，增加肠道蠕动及肠道对水、电解质的分泌，对维持胃肠道生理功能有着重要作用。近年来，SP在功能性胃肠病中的作用也越来越被重视。

2.1 SP与肠易激综合征

肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一种以功能性腹泻、便秘、腹痛为主要症状的疾病，夏頔等[10]通过对110名肠易激综合症患者研究表明实验组中所有类型的IBS患者的SPR在回盲部的表达均升高。另外，通过对IBS患者运用多种速激肽受体（P物质受体，SRP）拮抗剂发现，SPR拮抗剂对IBS有治疗效果[11]。婴幼儿功能性胃肠病与肠易激综合征在症状以及发病机理上有很多类似地方，因此，婴幼儿粪便滞留、腹泻等与患儿机体P物质表达的相关性值得探讨。

2.2 SP与功能性腹痛

罗德劲等[12]对58例功能性腹痛患儿血浆中SP进行了检测，结果提示功能性腹痛患儿组血浆中SP较正常对照组明显升高。各种功能性腹痛在症状上均有类似，其发病机制涉及胃肠功能紊乱、肠道动力及疼痛敏感性增高，中枢及外周神经异常等，因此，婴儿期肠绞痛的发生与SP的表达可能相关。

近期研究表明P物质及其受体在疼痛过程中起着重要作用。根据Munoz M等[13]研究表明P物质和NK1受体结合后可以介导痛觉信号的传递。反复压力刺激增加胃肠道速激肽的分泌与释放，如SP作用于其受体NK1，活化的NK1受体促进肠道蠕动、分泌，增加肠道的敏感性[14]，对功能性腹痛的产生具有重要作用。

相关研究[15]发现 SP可以增大结肠上平滑肌的L型钙通道的电流，使平滑肌的收缩增加。大电导钙激活钾通道（BKCa）是平滑肌细胞膜上表达最高的钾通道，BKCa激活后细胞的兴奋性降低，且能抑制L型钙通道的电流，致使平滑肌舒张。SP也可以降低BKCa的数目或减少BKCa的开放，增加细胞外钾离子的内流，使细胞膜去极化，L型钙通道开放增加，钙离子内流增多，从而引起平滑肌的收缩[16]。另外SP能增加大肠平滑肌上L型钙通道的开放，从而增加钙的内流，使细胞内钙离子增加，启动平滑肌上的兴奋-收缩偶联，使平滑肌收缩。SP水平的增高，通过上述两条途径导致胃肠道平滑肌收缩增强，促进胃肠动力，可能是功能性胃肠病发病的机制之一。

3 酪酪肽（PYY）

PYY由肠道内分泌L细胞分泌，它能抑制空肠及结肠的运动，且对消化道的“回肠制动”有着调节作用，即当食物进入回肠末端后，可以抑制消化道动力及运输。PYY的释放受食物，副交感神经系统及其他肠激素的调节，包括胆囊收缩素，血管活性肠多肽，胃泌素和胰高血糖素样肽等[20]，PYY降低时，食物通过肠道的时间减少，肠道对食物的吸收减弱，增加腹泻的发生。PYY作为一种抑制性胃肠激素，对消化道生理功能有着重要调节作用，与功能性胃肠病的发生有一定关系。

3.1酪酪肽与IBS

El-Salhy M等[17]对41名IBS患者结肠组织进行研究，结果显示所有的IBS中，PYY的密度均是降低的。PYY刺激肠道对水、电解质的吸收，抑制前列腺素（PG）E2和血管活性肠肽的分泌。虽然PYY与IBS的产生尚未证明有明确的因果关系，但是PYY的降低对IBS患者症状的产生具有明显作用。

3.2酪酪肽与功能性便秘

功能性便秘病因目前仍不十分明确，可能涉及肠道动力异常、神经系统功能性异常、胃肠激素分泌异常等，罗成华等通过对19例行结肠次全切的结肠慢传输便秘患者的研究发现，结肠慢传输型便秘患者中PYY阳性细胞显著高于特发性腹泻组与正常人群组[18]。PYY是通过作用于胆碱能神经元降低乙酰胆碱的释放，从而减慢结肠运动。功能性便秘患儿存在肠道运动减慢，应与PYY的分泌增高相关。

3.3酪酪肽与功能性腹泻

PYY和PYY3-36已经显示出具有强效的抑制腹泻作用。通过对人体分离出的结肠观察表明，PYY和PYY3-36可以通过抑制结肠的分泌及运动从而达到抑制腹泻的作用，有研究[19]发现腹腔5-羟色酸（5-HTP）引起的腹泻涉及5-羟色胺4（5-HT4）受体激活结肠胆碱和氮能肌间神经元，而5-HT4的促进结肠动力作用与突触前诱导或加强神经传递的兴奋性有关，Lixin等[19]认为Y2受体位于结肠肌间和黏膜下神经末梢，Y2介导的抑制作用作用于神经元的突触前部位。动物实验的电生理研究表明，PYY和Y2激动剂对豚鼠结肠肌间神经胆碱能傳递产生严重的的突触前抑制，这些研究说明，PYY抑制结肠运动可能是通过抑制5-HT4，减少胆碱释放来实现的。所以，婴幼儿功能性腹泻可能与肠道PYY分泌减少有关。

3.4酪酪肽与内脏疼痛

PYY是神经肽Y（NPY）家族中的一员，目前认为NPY参与调节多种生理功能包括压力的应对、情绪-情感行为、认知、伤害感受[21]。PYY与功能性疾病的关系也有报道，患有功能性疾病的患者PYY的水平是有改变的。PYY可以与所有Y受体亚型结合，但PYY对Y2受体的亲和力较高。电生理研究证实脊髓Y1和Y2受体在控制疼痛信号通路突触后电流中有一定作用[22]。此外Y受体配体影响由迷走神经传入途径介导的内脏痛。Ahmed M等[23]敲除了77只小鼠PYY基因，通过直肠给药等方式诱发疼痛相关行为来评估内脏疼痛，发现运用Y2受体拮抗剂增加响应直肠内的疼痛相关行为，而Y2受体激动剂，没有显著的效果。这些结果表明内源性PYY具有对体热和内脏化学疼痛的止痛效应，而对内脏疼痛的影响可能由外周Y2受体介导。婴儿肠绞痛的患儿很可能是由于PYY的较低，导致与Y2受体结合减少，从而诱发内脏疼痛的发生。

4 胃动素（Motilin，MTL）

胃动素是由22个氨基酸组成的脑肠肽，主要合成部位在小肠上段和空肠黏膜的Mo内分泌细胞。其作用于胃肠道，促进胃收缩及小肠的分节运动，加快胃排空及促进胰液的分泌，另外，胃动素可促进肠道对水、电解质的运输。

研究表明，功能性便秘患者血中胃动素的水平较正常患者的明显降低，而腹泻型肠易激综合征患者血中胃动素水平明显高于便秘型及正常组人群[24]。这应与胃动素水平升高，肠道蠕动增快，加速小肠传递时间有关，临床上表现为腹泻、腹痛，而低水平的胃动素，抑制肠道运动，肠道蠕动减慢，导致功能性便秘的发生。因此婴幼儿腹泻、胎粪滞留应与MTL的分泌有关。吴增祐等[25]发现胃动素使L-型钙通道去极化激活的阈值电压降低，即胃动素抑制L-型钙通道的失活，使L-型钙通道处于高开放状态，促进钙内流，增加肠道收缩，与肠道功能紊乱密切相关。

5 血管活性肠肽（asoactive intestinal peptide，VIP）

VIP是由28个氨基酸组成的多肽，存在于中枢神经和肠神经系统中，在结肠中含量最高。VIP可抑制小肠环形括约肌的收缩，抑制胃液的分泌，刺激胆汁和小肠水电解质的分泌。

谢勇等[26]研究发现功能性便秘患者乙状结肠黏膜内VIP水平较正常人群组的显著升高，功能性便秘可能与VIP抑制肠道收缩，导致肠道传递时间减慢而引起患者便秘，而功能性腹泻应与VIP促进水电解质的分泌有关。

6 小结与展望

婴幼儿胃肠功能病发病机制涉及胃肠激素、内脏敏感性增高、遗传因素等多个方面，但尚无一种发病机制能够完全解释婴幼儿功能性胃肠病发病的整个病理生理过程，随着研究的不断深入，胃肠激素在本组症状中的重要性逐渐体现。一方面，脑肠肽可以直接作用于胃肠道感觉神经末梢及平滑肌细胞来调节胃肠道的感觉及运动，另一方面，脑肠肽作为神经递质可以参与调节胃肠道功能。胃肠激素分泌失调可能是婴幼儿功能性胃肠病发病的重要原因。胃肠肽对婴幼儿功能性胃肠病有着非常重要的作用，而且在功能性胃肠病的发病机制与治疗方面也日益受到重视，婴幼儿功能性胃肠病具有其特殊性，婴幼儿正处于身体、心理发育的关键时期，早期干预对孩子成长至关重要。因此，深入研究胃肠激素与功能性胃肠病的内在联系，对进一步阐明婴幼儿功能性胃肠病的发病机制及寻找出治疗婴幼儿胃肠功能病的有效方法有十分重要的意义。

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（收稿日期：2016-10-07）