拉米夫定联合重组人干扰素α—2b治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床疗效

2017-04-14朱红欣

中国现代医生 2017年3期

朱红欣

[摘要] 目的探讨拉米夫定联合重组人干扰素α-2b治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床疗效。方法选择2014年1～12月在我院治疗的慢性乙型病毒性肝炎患者60例为研究对象，随机分为研究组和对照组各30例。两组均给予拉米夫定治疗，研究组在此基础上给予重组人干扰素α-2b治疗。比较两组治疗后ALT恢复正常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg转化率、总有效率以及不良反应情况。结果治疗后，研究组ALT恢复正常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg转化率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论拉米联合夫定重组人干扰素α-2b治疗慢性乙型病毒性肝炎能够显著提高临床疗效，并且未明显增加不良反应，值得临床推广。

[关键词] 拉米夫定；重组人干扰素α-2b；慢性乙型病毒性肝炎；免疫调节；抗纤维化

[中图分类号] R978.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）03-0089-03

Clinical efficacy of lamivudine combined with recombinant human interferon α-2b in the treatment of chronic hepatitis B virus

ZHU Hongxin

Shenyang Sixth People's Hospital， Shenyang 110006， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of lamivudine combined with recombinant human interferon α-2b in the treatment of chronic hepatitis B virus. Methods Sixty patients with chronic hepatitis B virus treated in our hospital from January to December 2014 were randomly divided into study group and control group， with 30 cases in each group. Two groups were all given lamivudine treatment， and the study group was also given recombinant human interferon α-2b. ALT normalization rate， HBV-DNA negative rate， HBeAg negative rate， HBeAg conversion rate， total effective rate and adverse reactions between the two groups after the treatment were compared. Results After treatment， ALT normalization rate， HBV-DNA negative rate， HBeAg negative rate， HBeAg conversion rate were significantly higher than those of the control group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion The combination of lamivudine and recombinant human interferon α-2b in the treatment of chronic hepatitis B virus can significantly improve clinical efficacy， and no significant increase in adverse reactions. And the treatment is worthy of clinical promotion.

[Key words] Lamivudine； Recombinant human interferon α-2b； Chronic hepatitis B virus； Immune regulation； Anti-fibrosis

拉米夫定屬于核苷类似物，有抑制乙型肝炎病毒的作用[1，2]。干扰素具有抗病毒作用，Alick和Jean发现病毒感染的细胞能产生一种因子作用于其他细胞并不干扰病毒的复制。随后Friedman发现干扰素抗病毒的作用机制，其通过抑制病毒信使RNA功能而发挥抗病毒作用。干扰素治疗乙型病毒性肝炎具有抗病毒作用、免疫调节作用、抗纤维化作用。重组人干扰素α-2b具有光谱抗病毒的作用，并且具有提高免疫功能的作用[3，4]，其相对于干扰素更为稳定。本研究联合拉米夫定及重组人干扰素α-2b治疗慢性乙型病毒性感染，取得了较好的效果。现将报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1～12月在我院治疗的慢性乙型病毒性肝炎患者60例为研究对象。所有患者均明确诊断，转氨酶较正常水平高2倍及以上。HBV-DNA超过100000 copies/mL。排除肝硬化或者肝癌患者、合并其他系统严重疾病患者、合并自身免疫系统疾病的患者、对所使用药物过敏患者。将60例患者随机分为研究组与对照组各30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

两组均给予拉米夫定（湖南千金湘江药业股份有限公司，国药准字H20103481）口服治疗，每次0.1 g，每天1次，同时给予护肝治疗。研究组在此基础上给予重组人干扰素α-2b（兆科药业合肥有限公司，国药准字S20020079）肌肉注射治疗，每次500万IU，每隔1 d 1次。两组均治疗6个月。

1.3评价指标

比较治疗后患者ALT恢复正常比例、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率。ALT采用全自动生化分析仪检测，HBV-DNA采用PCR法检测，HBeAg转化率采用PCR荧光定量分析仪检测。临床疗效判断[5]：显效为HBV-DNA转阴，HBeAg转阴，ALT恢复正常；有效为HBV-DNA转阴，HBeAg未转阴，ALT恢复正常；无效为上述指标均未转阴或恢复正常。观察两组治疗期间的不良反应情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS12.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，不良反应比较采用Fisher精确概率法。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后ALT恢复正常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg转化率比较

治疗后，研究组ALT恢复正常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg转化率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组临床疗效比较

研究组总有效率显著高于对照组意义（χ2=7.702，P<0.05）。见表3。

2.3 两组不良反应比较

两组不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3讨论

肝脏发生炎症反应以及肝细胞坏死持续6个月以上为慢性肝炎，慢性乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒感染导致的肝慢性炎症坏死性疾病，具有一定的传染性。轻者可无明显的临床症状及体征，仅在体检时发现HBsAg，有些患者感到疲乏无力、首次到医院检查时即为肝硬化。乙型肝炎是目前患病人数最多的疾病之一。我国有0.93亿的人携带乙肝病毒。乙肝病毒表面抗原携带率在过去几年中有了显著下降，但根据原卫生部发布的数据，我国仍然有两千万例慢性乙肝患者。我国疾病预防控制中心规划免疫中心消息，乙型肝炎的发病率与年龄曲线相一致，4～10岁是发病的第一高峰，20～40岁是发病的第二个高峰，40岁以后乙型肝炎发病率有所下降。我国统计显示，中小学生发病率较高，干部、工人、农民比例相对较低；城镇分散居民发病率最低。男性的发病率要高于女性。乙型肝炎病毒属于DNA病毒。急慢性患者以及病毒携带者是传染源。慢性患者于病毒携带者意义最大，传染性大小与病毒复制或者体液中HBV-DNA含量呈正相关。传播途径包括母婴传播、血液、体液传播，呼吸道黏膜、破损的消化道等，后两种途径意义不大。抗HBs阴性者是易感人群，HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg阳性家属、反复输血以及血制品、血液透析、多个性伴侣、吸毒、接触血液的医务工作者属于易感人群。感染乙型肝炎病毒后，大约10%转为慢性肝炎。轻度慢性肝炎病情较轻，可反复出现疲乏、头晕、消化道症状，肝区、肝肿大、压痛，也可由轻度脾肿大，肝功能指标仅1或者2项轻度异常。中度慢性肝炎患者厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等消化道症状明显，神经症状例如乏力、萎靡、头晕、失眠以及肝区痛等明显，肝脏肿大，质地中等以上，可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张或者肝病面容、进行性脾脏肿大、肝功能持续异常。重度慢性肝炎除了慢性肝炎的症状外，还具有早期肝硬化肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现，肝功能检查多项异常。

拉米夫定是合成的二脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药物，其能够明显持久地增加CD4+细胞数，使病毒负荷减轻[6，7]。在体外以及实验性感染动物体内其对乙型肝炎病毒具有较强的抑制作用，口服吸收后在肝细胞内转换为活性三磷酸盐，对活动性乙型肝炎可明显抑制HBV的复制，从而减少病毒的总负荷量[8]。同时，本药可使血清氨基转移酶降至正常，可显著改善肝脏的炎症性病变，抑制肝纤维化的进展。拉米夫定为纯左旋体-对映体脱氧胞嘧啶类似物，与天然核苷构型完全相反，因此对人体细胞毒性较小[9]。其作用快，一般6～8周就可见HBV-DNA浓度显著下降，服药期间疗效较好，停药容易导致反跳。服药12周，丙氨酸氨基转移酶复常率可高达60%。大约30%的患者乙型肝炎病毒e抗原转阴。在长期治疗时会出现ALT上升、HBV-DNA载量增加的情况，发生耐药情况，而YMDD变异株的产生是主要的耐药原因[10]。Ⅲ期临床研究显示，在服用拉米夫定治疗1年后，14%～32%的患者可检测到YMDD变异株。口服后吸收迅速，能够迅速达到血药浓度峰值，有较高的生物利用度。拉米夫定的耐受性较少，不良反应较少。在本次研究中，对照组使用拉米夫定口服治疗，治疗后患者ALT恢复正常率达到50.0%，HBeAg转阴率达到60.0%，HBV-DNA转阴率达到50.0%，总有效率为50.0%，而不良反应相对较轻。

干扰素是细胞在诱生剂的作用下产生的高活性多功能的细胞因子，具有抗肿瘤、抗病毒、调节机体免疫力等作用[11，12]。根据抗原特性以及分子结构，干扰素通常分为α或白细胞干扰素、β或成纤维细胞干扰素以及γ或免疫干扰素。目前临床上使用最多的是α干扰素。其通过诱导宿主细胞产生酶干扰病毒复制过程，能够抑制多种病毒复制，属于光谱抗病毒药物[13]。另外干扰素还能够激活巨噬细胞、NK细胞、CTL细胞，杀伤被病毒感染的靶细胞。三型干扰素均有抗病毒作用，而γ干扰素的抗病毒活性较低，其能够与β干扰素相互加强抗病毒作用。干扰素能够使易感细胞形成蛋白激酶等抗病毒蛋白而發挥抗病毒的作用。蛋白酶能够抑制转录酶，从而阻止形成mRNA，抑制RNA或DNA合成[14]。干扰素还具有抗肿瘤、提高免疫力的作用。干扰素对某些细胞产生促进凋亡的作用，对某些细胞又产生抑制凋亡的作用。重组人干扰素α-2b是重要的α干扰素，是大肠埃希菌与人白细胞中干扰素α-2b基因杂交后无性繁殖而得到的干扰素。其与细胞表面的膜受体结合，从而抑制DNA或者RNA的合成，组织细胞内病毒的复制抑制被感染细胞的繁殖。其能够增加巨噬细胞的作用，增强淋巴细胞的细胞毒性[15]。重组人干扰素α-2b的不良反应相对较轻，一般无严重不良反应，大多不良反应在48 h内消失。在本次研究中，研究组患者在拉米夫定治疗基础上给予重组人干扰素α-2b治疗，并没有显著增加患者的不良反应情况。研究组患者在治疗后ALT恢复正常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg转化率均显著高于对照组，总有效率显著高于对照组，并且未明显增加不良反应。说明联合拉米夫定与重组人干扰素α-2b治疗慢性乙型病毒性肝炎能够显著提高临床疗效。

综上所述，重组人干扰素α-2b联合拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎能够显著提高临床疗效，并且不增加不良反应，值得临床推广。

[参考文献]

[1] 梁智刚，徐庆杰，田慧，等. 拉米夫定治疗慢性乙肝疗效观察[J]. 医药论坛杂志，2011，32（9）：148.

[2] 毛红霞，樊晓慧. 阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效[J]. 实用临床医学，2011，12（11）：33-34.

[3] 刘晓丹. 重组人干扰素α-2b注射液治疗丙型肝炎的临床疗效观察[J]. 四川医学，2014，35（8）：1006-1008.

[4] 鞠俊玲. 聚乙二醇α-2a干扰素与普通α-2b干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎52例临床疗效观察[J]. 中国当代医药，2011，18（34）：59-60.

[5] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华内科杂志，2001，40（1）：62-69.

[6] 龚菁，郭风彩，李大春，等. 联合阿德福韦酯或换用恩替卡韦治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的临床观察[J]. 中国医药指南，2012，10（27）：23-24.

[7] 贾德兴，冯静，李萍，等. 拉米夫定和阿德福韦酯抗乙型肝炎病毒耐药位点检测及临床意义[J]. 实用肝脏病杂志，2014，17（5）：497-501.

[8] 王娜. 拉米夫定、胸腺肽联合苦参素对慢性乙型病毒性肝炎患者肝功能及免疫功能的影响[J]. 内蒙古中医药，2014，33（23）：7.

[9] 陈孙云. 拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎疗效对比[J]. 实用肝脏病杂志，2012，15（6）：571-572.

[10] 李莹莹. 拉米夫定在肺结核伴慢性乙肝患者治疗中的临床效果观察[J]. 中国继续医学教育，2016，8（5）：163-164.