女性患者心脏再同步化治疗

韦莲莲，杨玉雯

（皖南医学院第一附属医院心血管内科，安徽芜湖241000）

女性患者心脏再同步化治疗

韦莲莲，杨玉雯

（皖南医学院第一附属医院心血管内科，安徽芜湖241000）

研究证实，心脏再同步化治疗（CRT）能够改善心衰患者心脏功能，提高生存率，减少终点事件。虽然目前缺少大型前瞻性随机对照临床试验，但现有的大部分数据显示，女性患者CRT术后获益大于男性，且女性是CRT获益的独立预测因素。本文就女性患者CRT的应用及疗效进行综述，便于了解女性患者CRT的特点。

心脏再同步化治疗；女性；心衰

心脏再同步化治疗（CRT）在慢性心力衰竭（心衰）中应用的研究近20年，研究证实CRT治疗能够增强左心室收缩功能、缩小左心室体积、减轻二尖瓣返流，通过抑制心肌重构，改善心脏功能，从而提高心衰患者生存率，减少终点事件［1-5］。

CRT的研究和临床经验表明，一些患者CRT治疗后左室收缩功能接近正常（超反应），但仍有一部分患者CRT治疗后左室收缩功能无明显改善（无反应）。由于CRT反应性不同，促使大量研究和分析关注CRT疗效的预测因素［6-8］，其中，女性是CRT获益的预测因素之一［9-10］。然而，目前缺少大型前瞻性随机对照临床试验，尤其是对比男女心衰患者CRT疗效的试验，但现有的回顾性研究、数据库、注册研究、随机对照试验的事后分析及Meta分析等资料可以得出结论，CRT疗效存在性别差异，且CRT获益女性患者优于男性。本文就女性患者CRT的应用及疗效进行综述，便于了解女性患者CRT的特点。

1 女性患者CRT的应用现状

在临床中，与男性相比，女性患者CRT的应用率较低，且目前的随机对照试验和观察性研究中女性患者入选比例较少，仅占总数的30%或更少［11］。

CRT应用患者中女性相对偏少的原因，可能有：（1）临床症状差异：与男性相比，女性心衰患者临床症状较多，缺乏典型性［12］，不符合CRT有明显且典型症状（NYHA心功能III～IV级）的入选标准。（2）心衰的病理生理机制不同：男性心衰患者以心室收缩功能不全为主，而女性心衰患者以心室舒张功能不全为主［13］，因此女性患者多表现为左心室射血分数（LVEF）保留的心衰（HFpEF），LVEF接近正常（＞45%）或处于正常范围（≥50%），而CRT的另一个主要入选标准是LVEF≤35%，因此又限制了CRT在女性患者中的应用。（3）女性手术并发症更高：一项17 826例植入起搏器患者的回顾分析［14］显示，女性患者手术并发症明显多于男性。CRT操作复杂，女性患者多瘦小，身体素质较差，血管较细，易出现穿刺失败致气胸、囊袋血肿、切口难愈合或感染等并发症。（4）其他因素：女性患者与男性相比，接受CRT治疗的较少，Opasich等［15］研究发现，女性患者接受介入/非介入操作治疗的拒绝率高于男性。

2 女性患者CRT获益的循证依据

2.1 观察性研究Xu等［16］连续观察了728例CRT患者（女性22.8%），结果显示女性和男性在CRT术后的临床表现和超声心动图参数均有明显改善，且女性在NYHA心功能改善方面较男性更明显。单因素分析，CRT术后女性较男性死亡率低,然而经过多变量分析，女性并不是预测生存率的独立因素，女性CRT获益更大原因是由于非缺血性因素和其他因素产生的，而不是女性本身。

相反，Zabarovskaja等的研究［17］认为CRT反应存在性别差异，12个研究变量中，女性是全因病死率的唯一独立预测因素，经多变量分析，女性与CRT术后生存率提高独立相关。Leyva等的研究［10］显示，CRT植入患者中女性患者心血管病死亡率和全因死亡率下降48%，相关的心血管终点事件和心衰再住院率下降44%。与男性相比，女性泵衰竭的死亡率降低了45%。经多变量分析显示，女性具有较低的心衰再住院率和死亡率，因此，女性可以作为CRT获益的预测因素。

Varma等的研究［18］观察了212例NYHA心功能III～IV级的CRT植入患者，值得提出的是这些都是真性左束支阻滞和非缺血性心肌病患者，其中49.5%为女性，结果表明，无论QRS＜150 ms或≥150 ms，女性CRT反应率均高于男性；而男性CRT反应率显著提高仅在较长时限的QRS。

2.2 数据库资料分析一项2002～2008年期间近145 000例CRT-D患者的数据［19］，随访长达90个月，该研究发现合并LBBB的患者，女性全因死亡率下降26%，而男性仅下降15%，心衰住院率和死亡终点也有相同的性别差异。基于这些发现，得出结论，植入CRT-D的受益者，合并LBBB的女性比男性效果更好，因此，LBBB可以预测女性患者CRT获益更大。

2.3 注册研究Lili等研究［19］对334例CRT患者进行连续随访，女性占19.7%，数据显示，与男性相比，女性在随访的6个月和12个月左室容积显著下降，随访1年后的女性相比男性左室射血分数显著提高。通过多变量分析，认为女性仍然是左室收缩末期容积指数（LESVI）显著下降的独立因素，在12个月的随访中，应答者（定义LESVI减小至少10%者）的比例女性比男性高，因此，女性CRT术后获益大于男性。

2.4 随机对照试验的事后分析早期关注CRT疗效的研究有MIRACLE研究［1］、COMPANION研究［2］和CARE-HF研究［3］，所有入选对象都是NYHA心功能III～IV级的心衰患者，但是对女性CRT术后是否更大获益的观点并不一致。MIRACLE研究［1］表明女性受试者CRT获益更大，而COMPANION［2］和CARE-HF［3］研究表明CRT术后生存率无性别差异。但上述的试验中，并没有说明哪些是CRT反应和获益存在性别差异的因素。第一次指出CRT疗效性别差异因素的研究是MADIT-CRT试验［7］，入选都是轻度心衰患者（NYHA心功能I～II级），该研究发现，与男性相比，女性非缺血性因素较高，LBBB较多，女性患者因死亡率和心衰住院率下降70%，全因病死率下降72%，左室体积也有所减小。REVERSE研究［5］欧洲组中，162名心衰患者，NYHA I～II级，女性占20%，LVEF≤35%，QRS≥120 ms，CRT术后男女患者心衰恶化临床复合终点事件下降比率相似。尽管与MADIT-CRT研究相比，REVERSE研究入选标准LVEF更高、QRS波更宽，但由于样本量小，不能得出CRT反应存在性别差异这一肯定结论。

SMART AV研究［20］入选980例植入CRT的心衰患者，随机分为标准治疗组、人性化AV间期治疗组、AV间期最优化治疗组，研究主要终点为左室收缩末期容积，次要终点包括心功能分级、生活质量评分、6 min步行距离、左室舒张末期容积及左室射血分数，经过6个月的随访，研究表明3组患者的主要终点和次要终点并无显著差异，但亚组分析结果显示，与标准治疗相比，超声心动图或SmartDelay优化AV间期的治疗方法可使女性患者主要终点显著改善。

2.5 Meta分析一项27 547例患者的荟萃分析［21］，受试者NYHA心功能III～IV级，24.1%为女性，研究结果显示，女性CRT较男性获益大，全因死亡风险下降33%，死亡或心衰住院率减少20%，心源性死亡减少41%，以及室性心律失常或心脏性猝死下降41%。

最近美国食品和药物管理局（FDA）利用MADIT-CRT、RAFT、REVERSE这3项研究数据进行了荟萃分析［22-23］，该分析纳入4 076例轻度心衰患者（NYHA心功能II级），女性占22%，分析的主要终点和次要终点分别是心衰事件或死亡。随访3年发现，CRT-D女性比男性获益更大，主要性别差异发生在左束支阻滞和QRS 130～149 ms的患者中；诊断LBBB的男性和女性患者，QRS＜130 ms时CRT-D无明显获益，而在QRS≥150 ms时CRT-D获益明显增加。

3 女性患者CRT疗效性好的可能机制

CRT心衰治疗患者中，临床疗效女性患者优于男性，目前机制尚不明确，可能的机制有以下几种。

3.1 非缺血性因素男性患者多以因缺血性心肌病导致心衰，而女性患者非缺血性因素多见，IMPROVE HF研究发现，缺血性心肌病所致心衰患者，男性占70%，而女性只占53.4%（P＜0.01）［24］。缺血性心肌病会使心肌缺血坏死，形成心肌疤痕，限制CRT的疗效。目前研究已经明确，CRT对于非缺血性心肌病原因造成心衰的疗效优于缺血性心肌病心衰［25］，因此女性患者获益更大。

3.2 左束支阻滞与宽QRS波目前公认的观点，左束支阻滞所致宽RQS波的心衰患者CRT疗效更佳［12］。研究发现，QRS增宽的心衰患者中，女性发生左束支阻滞的比例高于男性，而发生右束支阻滞的比例男女相似［26］。亦有研究指出，正常情况下，女性与男性相比QRS时限大约短10 ms［27］。因此，在特定的QRS时限（≥130 ms）时，女性心脏传导障碍和心肌收缩不同步程度高于男性，CRT的同步化功能可以得到最显著发挥，从而更大获益。

3.3 激素保护作用雌激素具有抗氧化应激、抑制细胞因子、预防细胞凋亡和抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，因为雌激素的作用，男女患者细胞凋亡、心肌肥厚、心室重构等反应不同，女性往往发展成舒张性功能障碍和向心性肥厚，收缩功能较好［28］，因此心脏储备功能优于男性，心衰进展较慢，发生泵衰竭较少，这可能是CRT在心衰治疗中应用存在性别差异的生理基础。

4 总结

目前女性患者CRT的总数量低于男性，虽然临床试验多以男性为主，专门研究女性患者CRT疗效的大型随机对照试验较少，但现有研究大多表明CRT疗效存在性别差异，且女性患者CRT获益明显，基于此2013年的ESC心脏起搏和CRT治疗指南已经将女性作为超应答的预测因素提出，可以说意义重大。然而，女性CRT疗效优、获益大的具体机制尚无定论。因此，我们应该更多地关注女性患者，在CRT的临床应用及临床研究中更多地考虑到女性这一重要因素，推动CRT技术在女性患者心脏病治疗领域的革新与突破，使女性患者在蓬勃发展的CRT技术中更多获益。

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Cardiac resynchronization therapy in Women

WeiLian-lian，Yang Yu-wen
（The FirstAffiliated Hospitalof Wannan Medical College，Anhui，Wuhu，241000,China）

Cardiac resynchronization therapy(CRT)has been conducted to enhance functionalcapacity,then improve survivaland reduce the events in patients with heart failure(HF).However,there are no prospective,randomized controlled clinicaltrials(RCTs) comparing CRT responses in male vers us female patients with HF.Despite the analyses on the effects of CRT in women is limited, sufficient and important information can be gathered，that women derive greater CRT benefit，and female sex is one of the factors which predict the benefit of CRT.Here is a review of the current research data on female patients with CRT，for understanding the characteristics of CRT in female patients.

Cardiac resynchronization therapy，Women，Heartfailure

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.21.099