羟乙基淀粉用于体外循环心脏手术的临床效果观察

余鹏飞，张 鼎，熊红燕，雷兰萍，杨 静，张 洁，陈其龙，陈 涛，金振晓，俞世强

·临床研究·

羟乙基淀粉用于体外循环心脏手术的临床效果观察

余鹏飞，张 鼎，熊红燕，雷兰萍，杨 静，张 洁，陈其龙，陈 涛，金振晓，俞世强

目的 评估羟乙基淀粉注射液用于成人体外循环预充的风险与获益。方法 采用前瞻性、随机、单盲、对照的方法进行临床试验，481例患者随机分为两组，羟乙基淀粉组体外循环预充液中主要含羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，晶体液组体外循环预充液主要含乳酸钠林格注射液。主要研究两种不同体外循环预充液组成对术后引流量的影响，分析两组患者的围手术期肝肾功能及凝血功能，评估患者手术预后情况。结果 羟乙基淀粉组主动脉阻断时间、呼吸机辅助时间、超滤量、心肌灌注总量、术后血浆、呋塞米使用量、总引流量及室性心律失常次数均超过晶体液组(P＜0.05)，ICU时间、液体平衡量、体外循环中尿量以及血浆使用频次均低于晶体液组(P＜0.05);术后第一天肌酐、尿素氮及活化部分凝血活酶时间高于晶体液组(P＜0.05)。结论 虽然羟乙基淀粉组主动脉阻断时间、呼吸机辅助时间、超滤量、心肌灌注总量、术后血浆、呋塞米使用量、总引流量及室性心律失常次数均超过晶体液组(P＜0.05)，但两组在肝、肾功能指标、凝血功能指标、术后并发症以及早期死亡率的差异均无明显统计学意义(P＞0.05)，故认为临床上对于术前肝、肾功能正常的成人体外循环使用羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液预充方案是可以接受的。

羟乙基淀粉;体外循环;心脏手术;预后

体外循环管路预充最常用的是晶体平衡盐液，如乳酸钠林格液或醋酸钠林格液。为了缓解单纯晶体液预充带来的胶体渗透压下降和组织水肿问题［1］，成人体外循环预充常添加胶体液，天然的胶体液包括血浆和白蛋白，由于血液制品供应紧张、价格昂贵，以及对血液传染病的担心［2］，目前常用人工胶体液进行体外循环预充。常用的人工胶体液包括淀粉类和明胶类两大类。明胶类人工胶体对凝血功能影响较小，但是容易发生过敏反应，一旦发生，会对患者造成严重后果。淀粉类人工胶体扩容效果好，较少发生过敏反应，但是对肾脏功能和凝血功能有影响。本研究将评估羟乙基淀粉注射液作为体外循环预充成分的风险与获益，为今后心脏手术体外循环使用羟乙基淀粉注射液预充提供指导。

1 资料与方法

1.1 患者基本情况及实验设计 本实验为前瞻性、随机、单盲、对照临床研究，研究组与对照组患者数量的分配比例为1∶1，设定主要研究终点为两种不同体外循环预充液组成对术后引流量的影响，根据本中心过去的临床资料，术后成人患者胸腔引流量为(405±296)ml，如果两组患者术后胸腔引流量真实差异为100 m l，且证实其差异显著的可能性(power)为0.8(1－β)，I型误差(Type I error probability)发生率α设定为0.05，则需要两组患者最少应分别包含230人。本研究通过西京医院伦理审查委员会的审核(伦理委员会批件号:KY20150505－2号)，并与每个患者签订知情同意书。

1.2 入选标准 性别不限，择期体外循环下行心脏手术患者;年龄18～65岁;体重50～90 kg;ASA心脏功能分级Ⅱ～Ⅳ级;术前肝、肾功能、血液生化及凝血功能均未见显著异常。排除标准:急诊手术;预期存活时间＜1年;严重的心、脑、肝、肾、肺、内分泌疾病或严重感染者;血红蛋白(Hb)＜100 g/L;红细胞比容(Hct)＜0.30;肾功能不全［血肌酐(Cr)女性＞106μmol/L、男性＞115μmol/L］;严重肝功能异常［总胆红素(TBIL)超过正常值0.5倍或谷草氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)比值超过正常值上限2倍］;凝血功能异常病史;怀孕或者哺乳者。

本研究从2015年6月至2016年8月共评估875例患者，根据纳入排除标准和患者自愿原则，排除375例。进入试验病例500例，按照电脑产生的随机化数字表随机分为羟乙基淀粉组和晶体液组，剔除液平面难以维持患者4例，手术超过6 h 3例，二次转机6例，数据不全6例，共剔除19例患者，最终统计分析481例。

羟乙基淀粉组(n=234)体外循环预充液中含羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液1 500ml，乳酸钠林格注射液500 ml;晶体液组(n=247)体外循环预充液中含乳酸钠林格注射液2 000 ml，预充液的其他成分包括5%碳酸氢钠注射液100 ml，普通肝素1 mg/kg，氢化泼尼松注射液3 mg/kg等。

1.3 麻醉和体外循环方法 全部患者行气管插管、静脉复合全麻，体外循环采用Stockert SⅢ，SC或者S5人工心肺机，氧合器为Terumo、Medtronic、Sorin EVO或者科威成人型膜式氧合器，一般行中低温转流(28～32℃)，转中目标流量为2.4～2.8 L/(min·m2)。当血红蛋白低于70 g/L时，给予去白细胞红细胞。术中采用HTK液或4∶1(血∶晶体)含血停搏液保护心肌，并且保持PaO2范围为200～300 mm Hg。应用去甲肾上腺素或硝酸甘油维持动脉压在60～80 mm Hg之间，在停止体外循环之前，所有患者复肛温至36℃，停机后应用1∶1硫酸鱼精蛋白中和肝素。

手术结束后，所有患者转入重症监护室(ICU)并行机械通气。当血液动力学稳定，腋温＞36℃，血气结果处于正常范围且自主呼吸满意时(PaO2＞70 mm Hg，FiO20.4，呼吸频率＜15次/min)，行气管拔管。手术后第一小时内出血超过400 ml或手术后6 h内超过200 ml/h时，开胸探查止血。

1.4 观察指标和测定方法 分别于术前、术后第一天及第五天检测患者的ALT、AST、TBIL、尿素(UREA)、肌酸酐(CREA)、凝血酶原时间(PT)、APTT、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血因子R、纤维蛋白原K、血小板功能MA、纤溶系统LY30。记录体外循环时间、体外循环期间尿量，预充胶体量、晶体量和浓缩红细胞量，记录术后胸腔引流量、尿量、输血量和ICU带管时间。

1.5 统计学处理 统计分析应用SPSS 19.0完成。使用Shapiro－Wilk测试来分析连续变量的分布，正态分布数据以均数±标准差(±s)表示，非正态分布以中位数与四分位数表示。连续变量采用Wilcoxon秩和检验进行比较。分类变量采用卡方或Fisher精确检验进行比较。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者术前临床基础特征及手术分布没有显著差别。见表1。

2.2 手术结果

2.2.1 术中数据比较 两组患者的手术时间、体外循环时间、术中最低肛温、心肌灌注次数、红细胞使用量及正性肌力分数相近无统计学差异(P＞0.05)。羟乙基淀粉组主动脉阻断时间、心肌灌注量、超滤量均高于晶体液组;体外循环中最低Hct、液体平衡量、血浆使用量及体外循环中尿量均低于晶体液组。见表2。

表1 两组病例临床特征及手术分布

2.2.2 术后第一天和第五天数据比较 表3列举了术后第一天和第五天肝肾功能及凝血功能指标。两组术后第五天肝肾功能指标及凝血功能指标无统计学差异(P＞0.05)。与晶体液组比较，羟乙基淀粉组术后第一天Cr(P=0.008)、尿素氮(P＜0.001)以及活化部分凝血酶原时间(P=0.003)均升高，具有统计学意义，两组术后第一天其他指标无明显统计学差异(P＞0.05)。

2.2.3 术后总转归与晶体液组相比 羟乙基淀粉组呼吸机辅助时间、术后血浆使用量、术后速尿使用量、术后总引流量以及室性心律失常发生概率均升高，而ICU住院天数降低。两组在术后感染、二次开胸、二次入ICU、二次气管插管、神经系统并发症、切口愈合不良、临时起搏器的使用、透析以及术后早期死亡率之间的差异均无统计学意义，见表4。

表2 两组术中数据

表3 两组患者术后血液检测数据

表4 两组患者术后临床总转归

3 讨论

2013年6月24日，美国食品和药品管理局( FDA)指出，HES(羟乙基淀粉)增加死亡率和出血风险并可能造成严重肾脏损伤［3］。2012年，两项随机双盲对照研究［4－5］显示:与晶体液相比，在严重感染患者中，HES并不优于晶体液，甚至增加死亡率和肾损伤。

然而很多随机对照研究表明，对于脏器功能和凝血功能正常的心脏手术患者，体外循环使用HES预充并未出现脏器损伤风险升高的现象，而且其扩容性能显著优于晶体液，也更容易实现围术期的液体平衡。我国还在广泛应用HES，就目前的临床结果来看，并未出现术后患者死亡率、并发症发生率显著升高的现象，但是也没有确实的临床证据支持体外循环采用HES预充的无害性甚至优越性。

Tiryakioglu等［6］指出羟乙基淀粉对肾功能有不利影响，但是肌酐和尿素氮水平均处于正常参考值范围内，在术后出血量，呼吸机辅助时间，ICU时间和住院时间无统计学差异。另外一些研究指出，羟乙基淀粉预充会影响凝血功能，并且可能与术后肾功能障碍相关［7－8］.本研究发现羟乙基淀粉组术后第一天Cr、UREA以及活化部分凝血酶原时间均高于晶体液组，但是两组Cr和UREA水平均处于正常参考值范围，且术后第一天其它肝肾功能指标及凝血功能指标和术后第五天肝肾功能指标均无统计学差异，临床上也未见明显的肝肾功能障碍及出血。

荟萃分析发现［9］，羟乙基淀粉不会引起肾功能不全，且在术后并发症，二次手术以及死亡率上也没有统计学差异。一项包含49篇临床试验3 439例患者的荟萃分析［10］也得出相同结论，该分析指出，并没有明显的证据表明HES会增加出血和出血导致的二次手术以及血制品的使用。在本试验中，羟乙基淀粉和晶体预充液在术后感染、二次开胸、二次入ICU、二次气管插管、神经系统并发症、切口愈合不良、临时起搏器的使用、透析以及术后早期死亡率之间差异均无统计学意义。

晶体预充液稀释了体循环中的胶体渗透压，使血管内液体大量进入组织间隙，导致器官水肿［11］，也造成体外循环过程中尿量增多，继而引起有效循环血量减少。而体外循环预充液中加入羟乙基淀粉可以维持血浆胶体渗透压，从而减少器官水肿及液体潴留［12］。因此，本实验体外循环过程中羟乙基淀粉组最低Hct、液体平衡量、血浆的用量和尿量低于晶体组，而超滤量大于晶体组。

尽管前瞻性地收集了各种数据，但这项研究的设计是针对肝肾功能正常的成人心脏直视手术患者。只在单中心情况下施行的外科手术，可能选择性偏差会使试验结果不能应用于所有人群。因此，结论必然受到限制。由于该实验所选患者术前整体状况较好，肝肾功能正常，故实验结果并不能评价术前肝肾功能异常以及严重心功能异常患者，也不能证明乳酸林格钠组更优于羟乙基淀粉组。

本实验主要观察了术后肝肾功能和凝血功能，特别是术后引流量，通过分析发现，虽然两组术后引流量有统计学差异，但两组的肝肾功能指标、凝血功能指标术后并发症以及术后早期死亡率之间的差异均无统计学意义，故认为此种预充方案用于术前肝肾功能及凝血功能正常的成人是可以接受的。

［1］ Russell JA，Navickis RJ，Wilkes MM.Albumin versus crystalloid for pump priming in cardiac surgery:meta－analysis of controlled trials.JCardiothorac Vasc Anaesth，2004，18(4):429－437.

［2］ Choi YS，Shim JK，Hong SW，et al.Comparing the effects of 5%albumin and 6%hydroxyethyl starch 130/0.4 on coagulation and inflammatory responsewhen used as priming solutions for cardiopulmonary bypass.Minerva Anestesiol，2010，76(8):584－591.

［3］ Ghijselings I，Rex S.Hydroxyethyl starches in the perioperative period.A review on the efficacy and safety of starch solutions.Acta Anaesthesiol Belg，2014，65(1):9－22.

［4］ Perner A，Haase N，Guttormsen AB，et al.Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer＇s acetate in severe sepsis.N Engl JMed，2012，367(2):124－134.

［5］ Myburgh JA，Finfer S，Bellomo R，et al.Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care.N Engl J Med，2012，367(20):1901－1911.

［6］ Tiryakioglu O，Yildiz G，Vural H，etal.Hydroxyethyl starch versus Ringer solution in vardiopulmonary bypassprime solutions(a randomized controlled trial).JCardiothorac Surg，2008，3:45.

［7］ Fenger－Eriksen C，Tonnesen E，Ingerslev J，et al.Mechanismsof hydroxyethyl starch－induced dilutional coagulopathy.J Thromb Haemost，2009，7(1)1099－1105.

［8］ Schramko A，Suojaranta－Ylinen R，Kuitunen A，etal.Hydroxyethylstarch and gelatin solutions impair blood coagulation after cardiac surgery:a prospective randomized trial.Br J Anaesth， 2010，104(6):691－697.

［9］ Shi XY，Zou Z，He XY，et al.Hydroxyethyl starch forcardiovascular surgery:a systematic review of randomized controlledtrials.Eur JClin Pharmacol，2011，67(8):767－782.

［10］ Jacob M，Fellahi JL，Chappell D，et al.The impact of hydroxyethyl starches in cardiac surgery:a meta－analysis.Crit Care，2014，18(6):656.

［11］ Haneda K，Sato S，Ishizawa E，et al.The importance of colloid osmotic pressure during open heart surgery in infants.Tohoku J Exp Med，1985，147(1):6571.

［12］ Boldt J，Brosch C，Ducke M，et al.Influence of volume therapy with a modern hydroxyethylstarch preparation on kidney function in cardiac surgery patients with compromised renal function:a comparison with human albumin.Crit Care Med，2007，35(12): 2740－2746.

Effect of HES 130/0.4 as a prim ing solution in cardiac surgery:a random ized，prospective study

Yu Peng－fei，Zhang Ding，Xiong Hong－yan，Lei Lan－ping，Yang Jing，Zhang Jie，Chen Qi－long，Chen Tao，Jin Zhen－xiao，Yu Shi－qiang
Department of Cardiovascular Surgery of Xijing Hospital，Xi＇an 710032，China

Jin Zhen－xiao，Email:13571921011@163.com

Objective In cardiac surgery，surgeons often use a variety ofmethods to avoid or reduce the complications caused by cardiopulmonary bypass.The choices of prime solution in the cardiopulmonary bypass are controversial.In this study，we aimed to assess the risk and benefit of hydroxyethyl starch 130/0.4 with a commonly used balanced electrolyte solution on postoperative outcomes.Methods We used a prospective，randomized，single－blind and controlled study.Four hundred and eighty－one patients were prospectively studied and randomized into two groups.First group received a balanced electrolyte solution and the second group received hydoxyethyl starch 130/0.4 as prime solution.The postoperative outcomes of the patients were studied.Results Themean age of the patientswas 46.1±12.3 in the crystalloid group，whereas 46.1±12.1 in the HES group.There were 128 male patients in crystalloid group and 128 in HES group.Hydroxyethyl starch 130/0.4 did not have any detrimental effects on renal，liver and blood coagulation functions of patients.The aorta blocking time and breathingmachine auxiliary timewere longer in HESgroup(P＜0.05 for each)，and the intensive care unit stay time was shorter.Hydroxyethyl starch did not increase postoperative blood loss，amount of blood and fresh frozen plasma used，but it decreased platelet concentrate requirement.Conclusion Although the aorta blocking time，breathingmachine auxiliary time，postoperative blood plasma transfusion and total guide flow are more than the control group(P＜0.05)，the differences between the two groups in liver and kidney function，blood coagulation function indicators，early postoperative complications and mortality are no significant statistical significance(P＞0.05).Using hydroxyethyl starch 130/0.4 as a prime solution does not adversely affect patients＇postoperative outcomes following cardiac surgery and is acceptable.

Hydroxyethyl starch 130/0.4;Cardiopulmonary bypass;Cardiac surgical procedures;Outcome assessment

2016-12-22)

2017-01-06)

10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.01.07

西安市科技计划项目(2016049SF/YX05(2));国家自然科学基金(81570231);陕西省科学技术研究发展计划项目(2015SF104)

710032西安，第四军医大学第一附属医院心血管外科(余鹏飞、张 鼎、雷兰萍、杨 静、张 洁、陈其龙、陈 涛、金振晓、俞世强);710003西安，西安市中心医院心胸外科(熊红燕)

金振晓13571921011@163.com