神经胶质细胞与脑出血

王舒，张治然，袭荣刚 ，王晓波

1.沈阳军区 药物研究所，辽宁 大连 116015；2.解放军第210医院，辽宁 大连 116015

综

神经胶质细胞与脑出血

王舒1，2，张治然1，2，袭荣刚1，2，王晓波1，2

1.沈阳军区 药物研究所，辽宁 大连 116015；2.解放军第210医院，辽宁 大连 116015

脑出血指非外伤性脑实质内出血，又称脑溢血，是世界范围内死亡率和致残率极高的常见多发病，目前为止尚无有效的治疗方案能显著降低其病死率。神经胶质细胞是中枢神经系统中的一类细胞，主要包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞等3种，具有支持、滋养神经元，吸收和调节因损伤而解体破碎的神经元的作用，并且能修补填充损伤组织，形成瘢痕。近年来，小胶质细胞和星形胶质细胞在脑出血中的作用引发广泛关注，本文将简要阐述这2种胶质细胞与脑出血后继发性脑损伤的关系。

脑出血；神经胶质细胞；小胶质细胞；星形胶质细胞

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）指非外伤性脑实质内出血，又称脑溢血，发病因素多种多样，大多数是由血压升高引发硬化的小动脉血管破裂所致，因此也称高血压性脑出血[1]。ICH是各类脑卒中死亡率和致残率最高的疾病。在国内，每年约有40万新发ICH患者，多集中在老年人群[1]，发病率占脑卒中的17.1%～55.4%，明显高于国外6.5%～19.6%的发病率[1-3]。幸存者也大都有不同程度的后遗症，严重影响患者及其家庭生活质量，带来沉重的经济和社会负担[3-6]。尽管近年来医学进步很大，但对于ICH的研究相对滞后，长期以来治疗方案主要包括：在发病后第1 h内减缓血流量、清除血凝块以减轻机械性和化学性脑损伤，脱水降低颅内压，调整血压，止血治疗和亚低温治疗，个别案例辅以手术治疗[5]。但是，上述治疗方案只能缓解ICH后症状、减轻病情，不能达到有效治疗ICH、清除后遗症、改善存活病人生活质量的目的。因此，对于ICH发病机制及其药物治疗需要进一步研究。

神经胶质细胞简称胶质细胞，是中枢神经系统中除神经元以外的所有细胞[6]，具有支持、营养神经元，吞噬并调节受损伤的神经元，修补填充损伤组织，形成瘢痕的作用[7]。神经胶质细胞主要包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞[6]。近年来，小胶质细胞和星形胶质细胞在ICH中的作用引发广泛关注，本文将主要阐述这2种胶质细胞与ICH后继发性脑损伤的关系。

1 脑出血后炎性反应

血肿吸收过程中引发的炎症反应是ICH继发性损伤的重要原因，过去几十年的研究集中在炎症反应启动及其发展的细胞分子机制，但对其终止机制知之甚少。现已证实，炎症消退是一个主动序化过程，由多种细胞和抗炎介质共同参与，炎症发生后数小时即可启动。炎症具有双重效应——防御和损伤，过度炎症可以导致自身组织损伤。

1.1 小胶质细胞与中枢神经炎症

小胶质细胞和巨噬细胞能快速吞噬凋亡和坏死细胞碎片及有害物质，产生多种抗炎因子和神经营养因子，防止神经炎症反应。研究表明，脑缺血后24 h，具有吞噬能力的阿米巴样小胶质细胞聚集在脑梗死部位形成保护性屏障，从而阻止损伤进一步发展；同时，球状小胶质细胞分布在梗死核心，起到减轻损伤和炎症的作用[8]。另有研究表明，ICH数分钟后小胶质细胞即可出现，1～3 d为高峰期，并持续至ICH后4周；而中性粒细胞在ICH后3 d显著升高，主要浸润部位在脑室、皮质和海马，并在ICH后3周内消退[9-11]。这些研究表明，调控小胶质细胞活化是促进脑组织修复的一个重要手段。

小胶质细胞是脑内“专职”吞噬细胞，能够清除凋亡细胞和坏死组织残骸。吞噬凋亡细胞过程中，小胶质细胞能够释放抗炎症介质，如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素10（IL-10）等，并阻止促炎因子分泌，如减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）的分泌[12]。小胶质细胞还通过天然免疫信号模式识别受体（PRRs）监测细胞外和细胞内感染、组织损伤或其他细胞应激征象。PRRs包括Toll样受体（TLRs）的跨膜受体和NOD样受体（NLRs）的胞浆受体[13]。在ICH中，通过MyD88通路，TLR4介导小胶质细胞激活促炎转录因子NF-κB，产生大量炎性因子，如TNF-α和IL-1β[14]。而清道夫受体CD36能够促进小胶质细胞吞噬红细胞，并降低炎性因子TNF-α和IL-1β的分泌[15]。

1.2 PPARγ与小胶质细胞

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种细胞核受体，同时也是影响巨噬细胞活化的重要转录因子。PPARγ活化巨噬细胞，并且通过与NF-κB结合抑制炎性因子转录，发挥其抗炎功能[16]，同时上调清道夫受体CD36表达，吞噬红细胞，促进血肿清除[15,17]，但是当ICH时，TLR4抑制CD36表达，延缓血肿吸收。脑卒中时，脑组织中PPARγ DNA结合及其靶基因表达没有增加，缺少内在启动因子，须激动剂活化PPARγ通路[16]。15（S）-HETE作为血肿吸收过程中小胶质和单核细胞PPARγ启动因子，诱导小胶质细胞活化，促进血肿吸收和神经修复。

2 脑出血后血脑屏障的破坏

ICH后，血肿周围组织的病理生理学机制及其过程非常复杂，多种继发的损害因素参与其中。除血肿占位性损害外，血脑屏障破坏也是导致ICH后继发性脑损伤的重要因素。血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是在脑组织周围形成的保护屏障，具有维持脑稳态的重要功能。ICH后，BBB完整性遭到破坏，触发脑水肿的形成，这是ICH最为严重的并发症[18]。

2.1 一氧化氮、一氧化氮合酶、过氧化亚硝酸离子与血脑屏障

一氧化氮（NO）由一氧化氮合酶（NOS）合成，是一个重要的生物调控分子。它是一柄双刃剑，在生理条件下，NO在血管和中枢神经系统中发挥有益作用，但过量的NO却有神经毒性。已证实，在急性高血压中，脑组织内NO大量释放会破坏BBB，引发细菌性脑膜炎、局灶性脑缺血[19]。另外，不仅NO有细胞毒性，其衍生物，尤其是过氧化亚硝酸盐，可能对细胞造成兴奋性损伤，并且破坏BBB[20]。

研究表明，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）[21]损伤BBB，但内皮型一氧化氮合酶（eNOS）能起到保护作用[22]。BBB的功能及完整性依赖TJ蛋白的表达，紧密连接蛋白5（claudin-5）构成TJ蛋白基本蛋白骨架，对BBB的渗透性及完整性起关键决定作用。ICH后，血红蛋白引发NOS过表达，释放过多的NO能够改变TJ蛋白结构，进而造成BBB的破坏。

过氧化亚硝酸离子（ONOO-）直接参与继发性ICH后BBB的破坏、内皮功能障碍、炎性反应及胶质细胞毒性[23-25]。ONOO-可能是ICH后破坏BBB的罪魁祸首。ONOO-硝化细胞色素C还原酶（复合物Ⅲ）[26]和ATP合酶（复合物Ⅴ）[27]，削弱细胞能量代谢；ONOO-修饰Na+-K+-ATP酶的半胱氨酸亚基，抑制Na+-K+-ATP酶活性[28]，从而导致细胞内离子水平失衡，引发细胞毒性脑水肿；ONOO-通过修饰MMP-2和MMP-9的半胱氨酸亚基，直接激活MMP-2，间接破坏BBB[28]，并且引发血管源性脑水肿。持续抑制或清除ONOO-，可以显著减缓脑血肿的形成并减轻神经功能缺损[29]。降低ONOO-表达水平不仅可防止神经细胞损伤，而且能修复BBB[30]。这为今后ICH的治疗提供了新的方向。

2.2 兴奋性氨基酸毒性与血脑屏障

BBB及血肿分解产物释放的活性介质对大脑有损害[31]。其中，兴奋性氨基酸毒性在ICH后破坏BBB完整性中发挥非常重要的病理作用[31]。

目前，N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）被认为是介导神经兴奋性毒性最主要的受体[32]。NMDAR是离子型谷氨酸受体的一个亚型，分子结构复杂，具有独特的药理学性质，在神经系统发育过程中起重要的生理作用，如影响神经元存活率，调节神经元的树突、轴突结构生长发育，参与突触可塑性的形成等[32]。而且NMDAR对神经元回路的形成至关重要[33]。谷氨酸是中枢神经系统中最重要兴奋性神经递质，ICH后，谷氨酸通过NMDAR引发神经元损伤[34]。

2.3 星形胶质细胞与血脑屏障

星形胶质细胞是神经胶质细胞的一种，因胞体呈星形而得名。它可以调节细胞外离子和化学环境，支持血脑屏障。在缺氧条件下，星形胶质细胞作为神经血管的重要组成部分，为神经组织提供营养物质[35-36]。

星形胶质细胞分枝状突起，填充在神经细胞胞体之间，对神经细胞起支撑和分隔作用。突起能完全包绕在BBB中的毛细血管周围，是构成BBB的重要结构，也是维持BBB功能的重要保障。

ICH后，巨噬细胞、活化的小胶质细胞、活化的星形胶质细胞在血肿周围形成胶质瘢痕，瘢痕分泌的活性介质具有双重作用：一方面，被激活的星形胶质细胞能够提高灭活兴奋性谷氨酸的能力，从而提高神经细胞的存活率，并且为神经元轴突生长提供有利环境；另一方面，在脑损伤初期，星形胶质细胞的活性形式可以分泌大量的NO，引起神经元的凋亡和坏死[37]，有文献报道，大鼠ICH模型中，星形胶质细胞能够降解脑血管基底膜，对BBB造成进一步损害[38]。因此，调节星形胶质细胞的活化对ICH后BBB的修复具有重要作用，这也为ICH的防治提供新策略。

综上所述，ICH后继发性脑损伤机制复杂，目前并没有有效治疗手段。但是，调控小胶质细胞的活化，对ICH后抑制甚至清除炎症具有积极作用；并且，星形胶质细胞抑制兴奋性氨基酸毒性，有效控制NO及ONOO-的生成，这对BBB渗透性及保持其完整性起决定性作用，为ICH临床治疗提供新思路。

[1]赵芳芳,罗玉敏,徐敏,等.高血压性脑出血病理研究进展[J].卒中与神经疾病,2013,20(3):189-192.

[2]Flaherty M L,Haverbusch M,Sekar P,et al.Longterm mortality after intracerebral hemorrhage[J].Neurol⁃ogy,2006,66(8):1182-1186.

[3]Wong G K,Wong R,Mok V C,et al.Clinical study on cognitive dydfunction after spontaneous subarach⁃noid haemorrhage:patient profiles and relationship to cholinergic dysfunction[J].Acta Neurochir,2009,151(12):1601-1607.

[4]Nys G M,van Zandvoort M J,de Kort PL,et al.Cog⁃nitive disorders in acute stroke:prevalence and clini⁃cal determinants[J].Cerebrovasc Dis,2007,23(5-6):408-416.

[5]Broderick J,Connolly S,Feldmann E,et al.Guide⁃lines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults:2007 update:a guideline from the American Heart Association/American Stroke Asso⁃ciation Stroke Council,High Blood Pressure Research Council,and the Quality of Care and Outcomes in Re⁃search Interdisciplinary Working Group[J].Circulation,2007,116(16):391-413.

[6]王西林.神经胶质细胞的功能.黔南民族医学学报[J].2007,1(20):61-64.

[7]韩济生.神经学原理[M].2版.上海:上海医科大学出版社,1999.

[8]Benakis C,Garcia-Bonilla L,Iadecola C,et al.The role of microglia and myeloid immune cells in acute cerebral ischemia[J].Front Cell Neurosci,2015,8:461.

[9]Zhao X,Sun G,Zhang J,et al.Hematoma resolution as a target for intracerebral hemorrhage treatment:role for peroxisome proliferator-activated receptor gam⁃ma in microglia/macrophages[J].Ann Neurol.2007,61(4):352-362.

[10]Zhu W,Gao Y,Chang C F,et al.Mouse models of intracerebral hemorrhage in ventricle,cortex,and hip⁃pocampus by injections of autologousblood or collage⁃nase[J].PLoS One,2014,9(5):e97423.

[11]Zhang Y,Gao Z,Wang D,et al.Accumulation of nat⁃ural killer cells in ischemic brain tissues and the che⁃motactic effect of IP-10[J].J Neuroinflammation,2014,11:79.

[12]Hu X,Li P,Guo Y,et al.Microglia/macrophage polar⁃ization dynamics reveal novel mechanism of injury ex⁃pansion after focal cerebral ischemia[J].Stroke,2012,43(11):3063-3070.

[13]Latz E,Xiao T S,Stutz A.Activation and regulation of the inflammasomes[J].Nat Rev Immunol,2013,13(6):397-411.

[14]Lin S,Yin Q,Zhong Q,et al.Heme activates TLR4-mediated inflammatory injury via MyD88/TRIF signal⁃ing pathway in intracerebral hemorrhage[J].J Neuroin⁃flammation,2012,9:46.

[15]Fang H,Chen J,Lin S,et al.CD36-mediated hemato⁃ma absorption following intracerebral hemoeehage:neg⁃ative regulation by TLR4 signaling[J].J Immunol,2014,192(12):5984-5992.

[16]Lamkanfi M,Dixit V M.Mechanisms and functions of inflammasomes[J].Cell,2014,157(5):1013-1022.

[17]Brown G C,Neher J J.Microglial phagocytosis of live neurons[J].Nat Rev Neurosci,2014,15(4):209-216.

[18]Neher J J,Emmrich J V,Fricker M,et al.Phagocyto⁃sis executes delayed neuronal death after focal brain ischemia[J].Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(43):E4098-4107.

[19]Keep R F,Xiang J,Ennis S R,et al.Blood-brain barrierfunction in intracerebral hemorrhage[J].Acta Neurochir Suppl,2008,105:73-77.

[20]Koeppen A H,Dickson A C,McEvoy J A.The cellu⁃lar reactions to experimental intracerebral hemorrhage[J].J Neurol Sci,1995,134:102-112.

[21]Bao X,Wu G,Hu S,et al.Poly(ADP-ribose)poly⁃merase activation and brain edema formation by hemo⁃globin after intracerebral hemorrhage in rats[J].Acta Neurochir Suppl,2008,105:23-27.

[22]Butt O I,Buehler P W,D'Agnillo F.Blood-brain bar⁃rier disruption and oxidative stress in guinea pig after systemic exposure to modified cell-free hemoglobin[J].Am J Pathol,2011,178:1316-1328.

[23]Misra H P,Fridovich I.The generation of superoxide radical during the autoxidation of hemoglobin[J].J Bi⁃ol Chem,1972,247:6960-6962.

[24]Katsu M,Niizuma K,Yoshioka H,et al.Hemoglobininduced oxidative stress contributes to matrix metallo⁃proteinase activation and blood-brain barrier dysfunc⁃tion in vivo[J].J Cereb Blood Flow Metab,2010,30:1939-1950.

[25]Xu M,Chen X,Gu Y,et al.Baicalin can scavenge peroxynitrite and ameliorate endogenous peroxynitritemediated neurotoxicity in cerebral ischemia-reperfu⁃sion injury[J].Ethnopharmacology,2013,150:116-124.

[26]Pearce L L,Kanai A J,Epperly M W,et al.Nitrosa⁃tive stress results in irreversible inhibition of purified mitochondrial complexesⅠ and Ⅲ without modifica⁃tion of cofactors[J].Nitric Oxide,2005,13:254-263.

[27]Cassina A,Radi R.Differential inhibitory action of ni⁃tric oxide and peroxynitrite on mitochondrial electron transport[J].Arch Biochem Biophys,1996,328:309-316.

[28]Muriel P,Castaneda G,Ortega M,et al.Insights into the mechanism of erythrocyte Na+-K+-ATPase inhibi⁃tion by nitric oxide and peroxynitrite anion[J].J Appl Toxicol,2003,23:275-278.

[29]Deng-Bryant Y,Singh I N,Carrico K M,et al.Neuro⁃protective effects of tempol,a catalytic scavenger of peroxynitrite-derived free radicals,in a mouse traumat⁃ic brain injury model[J].J Cereb Blood Flow Metab,2008,28l:1114-1126.

[30]Gursoy-Ozdemir Y,Can A,Dalkara T.Reperfusion-in⁃duced oxidative/nitrative injury to neurovascular unit after focal cerebral ischemia[J].Stroke,2004,35:1449-1453.

[31]Liu D Z,Sharp F R.The dual role of SRC kinases in intracerebral hemorrhage[J].Acta Neurochir Suppl,2011,111:77-81.

[32]Yeganeh F,Nikbakht F,Bahmanpour S,et al.Neuro⁃protective effects of NMDA and groupⅠmetabotropic glutamate receptor antagonists against neurodegenera⁃tion induce by homocysteine in rat hippocampus:in vi⁃vo study[J].J Mol Neurosci,2013,50(3):551-557.

[33]陈福俊,何德富,周绍慈.D-Ser—NMDA受体的新调控因子[J].中国神经科学杂志,2003,19(2):127-129.

[34]Hwang B Y,Appelboom G,Ayer A,et al.Advances in neuroprotective strategies:potential therapies for in⁃tracerebral hemorrhage[J].Cerebrovasc Dis,2011,31(3):211-222.

[35]Ishitsuka K,Ago T,Arimura K,et al.Neurotrophin production in brain pericytes during hypoxia:a role of pericytes for neuroprotection[J]. Microvasc Res,2012,83:352-259.

[36]Chung C Y,Yang J T,Kuo Y C.Polybutylcyanoacry⁃late nanoparticles for delivering hormone response ele⁃ment-conjugated neurotrophin-3 to the brain of intra⁃cerebral hemorrhagic rats[J].Biomaterials,2013,34(37):9717-9727.

[37]韩玉生,宫鑫梅,孙洪恩,等.针刺对更年期脑缺血大鼠GFAP和OX42表达的影响[J].针灸临床杂志，2011,27(12):49-52.

[38]Jason K W,Lyanne C S.Minocycline protects the blood-brain barrier and reduces edema following intra⁃cerebral hemorrhage in the rat[J].Exp Neurol,2007,207:227-237.

Glial Cells and Cerebral Hemorrhage

WANG Shu1,2,ZHANG Zhi-Ran1,2,XI Rong-Gang1,2,WANG Xiao-Bo1,2*
1.Institute of Materia Medica of Shenyang Military Region,Dalian 116015;2.210th Hospital of PLA,Dalian 116015;China

Intracerebral hemorrhage（ICH） refers to traumatic parenchymal hemorrhage,and it is also known as cerebral hemorrhage.ICH is a common disease with high mortality and morbidity around the world,the pathogene⁃sis of which is not fully understood,and the mortality can't significantly reduced for lacking of effective treatment.The glial cells including microglia,astrocytes and oligodendrocytes exist in the central nervous system,playing an important role in supporting,nourishing neurons,absorbing and regulating the fragmentation of broken neurons due to injury,and can repair the damaged tissue filled with scars.In recent years,the role of microglia and astrocytes in ICH has triggered widespread concern.This article will briefly explain the relationship between these two types of glial cells and secondary brain injury after ICH.

intracerebral hemorrhage;glial cells;microglia;astrocytes

Q24

A

1009-0002（2017）05-0689-05

10.3969/j.issn.1009-

*Corresponding author,E-mail:wxbbenson0653@sina.com

2016-11-29

王舒（1987- ），女，初级药师，（E-mail）tantaixuan1213@sina.com

王晓波，（E-mail）wxbbenson0653@sina.com