中药品种疗效再评价存在问题和对策＊

秦培红，席雪娇，郑继宇，李为理，梁茂新

（1.辽宁上药科技开发有限公司本溪117004；2.辽宁中医药大学基础医学院沈阳110032）

中药品种疗效再评价存在问题和对策＊

秦培红1，席雪娇1，郑继宇1，李为理1，梁茂新2＊＊

（1.辽宁上药科技开发有限公司本溪117004；2.辽宁中医药大学基础医学院沈阳110032）

近年来，中成药上市后再评价已得到企业和主管部门的高度重视，开始探索具体评价方法和技术。然而，目前的疗效再评价普遍忽视了中成药医学标准自身存在的众多问题。本文全面分析了中成药疗效再评价客观面对的功能主治宽泛、主治范围界定模糊、功能与主治吻合性、中西医病症对应关系、临床试验可行性等问题，并给出解决这些问题的大致方法和对策。

中成药疗效再评价问题和对策

药品上市再评价是指根据医药的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学及药物政策等方面，对已批准药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性、费用等多方面是否符合安全、有效、经济合理等原则做出科学评价[1]。由于起步较晚，中成药的再评价总体来说比较薄弱，尚未完整建立适合中药特点的再评价方法技术体系，故此类工作有很大提升和发展空间。就方法技术层面而言，由于新老品种历史跨度较大，上市前临床疗效性和安全性评价水平参差不齐。更为重要的是，中成药医学标准自身存在的诸多问题，给再评价设置了许多麻烦和障碍，且这些问题并未得到企业、行政主管部门的高度重视。当把中成药再评价遇到的个案问题汇集起来，就会发现这正是中药企业面临的共性问题。提出、论证并解决这些共性问题，已经刻不容缓。

1 中成药功能主治宽泛问题

无论新老品种，功能主治宽泛普遍存在，其表现形式多种多样。本文从6个方面全面揭示这些问题。

1.1 通治某一疾病的急性和慢性阶段

在中成药中，功能主治显示能通治一病急性和慢性阶段者屡见不鲜（表1）。由表1可知，治疗急慢性咽喉炎、急慢性扁桃体炎、急慢性胃炎、急慢性肠炎、急慢性胃肠炎、急慢性胆囊炎、急慢性肝炎、急慢性支气管炎、急慢性肾盂肾炎等的中成药大量存在，是中成药主治宽泛的主要表现形式之一。

客观地说，一种疾病的不同发展阶段，其临床表现和病理机制均不相同，中医辨证自然有所区别，治法和用药也应做相应调整。用同一中成药通治一病的急慢性状态，与理不通，真实疗效如何也很难确定。这些品种大体上是20世纪90年代粗放式新药研制的产物，疗效再评价应妥善解决此类问题。

1.2 同一品种主治同一系统多种疾病

现有的中成药品种中，主治涵盖同一系统多种疾病者较多（表2）。合乎逻辑的解释是，同一系统不同疾病可因辨证相同而采用同一品种治疗；同一系统不同疾病之间可能存在相同的现代医学发病机制，因而可用同一品种治疗。然而，在未经系统、规范的临床试验的背景下，这一认识存在许多不确定性。实际上，一个品种主治西医多病，并不存在多病诊断为同证的疾病发展阶段。因而，将多病确定为同一适应证，只能形同虚设。

表1 主治疾病急慢性阶段的中成药列表[2，3]

表2 主治西医同系统多种疾病的中成药列表

表2中7种中成药主治同系统疾病，少者3种、多者5种，诸病间虽有一定关联性，但中医辨证和西医发病机制不可能完全相同。因而，采用同药干预的疗效很不确定，需要通过临床再评价予以确认。

1.3 同一品种主治多系统疾病

支撑此类品种（表3）的理论依据还是异病同证，故可同治。其实，西医疾病里，所属系统不同而辨证相同的案例很少；而中医辨证是借助四诊信息做出的诊断。各种西医疾病临床表现互有区别，仅有个别症状交叉，企图借助交叉症状确认不同系统疾病相同的适应证是非常困难的，这是因为个别症状不能决定辨证属性。

表3 主治多系统疾病的中成药列表

由表3可见，中成药主治多系统疾病较多而复杂。因各品种主治多病的中医辨证均不相同，没有异病同证而同治的基础条件，故而很难从辨证论治角度理解这些品种的目标疾病安排。因此，重视此类品种临床疗效的再评价，不无道理。

1.4 传统名方中成药主治病症繁多问题

传统名方和按照传统思路研制的中成药通常主治数种中医病症（表4），疗效再评价时，必然涉及用于临床试验目标病症的重新定位；涉及中成药主治多种中医病症间、中西医病症间的关系。鉴于这些问题存在极大不确定性，给临床疗效再评价带来的隐患不应忽视。

表4所列中成药主治中医病症至少8种，这些病症间关系十分复杂。如清宁丸主治8种病症，它们既可彼此独立，又可关联存在。大便秘结可伴腹中胀痛，头晕可与耳鸣并见，而咽喉肿痛、口舌生疮、目赤和牙痛，均可分别伴见大便秘结。理顺这些关系，才能实现再评价时目标病症的大致定位。进而还需明确中西医病症间的对应关系。如穿心莲片治疗感冒、顿咳、劳嗽和热淋等可与西医疾病大体相照应，而发热、泄泻和带下等分别为多种西医疾病共见之症状。发热有感染性和非感染性的，前者包括不同病原微生物引起的；泄泻见于急慢性肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激综合征等，这些疾病病因不同。必须明确中成药主治中医病症与西医病症的对应关系，才能最终实现再评价时目标病症的准确定位。

表4 主治多种中医病症的传统名方中成药列表

1.5 同一中成药主治多种现代医学同类疾病

此类品种的研制思路基于现代医学认识，即致病因素和病理相同的不同疾病，均可用一种药物治疗。属于前者的品种有复方大青叶合剂用于流感、腮腺炎、急性病毒性肝炎，所治均为病毒性疾病。后者包括鸦胆子油乳注射液用于消化道肿瘤、肺癌、脑转移癌；抗癌平丸用于胃癌、食道癌、贲门癌、直肠癌等消化道肿瘤。实际上，同为病毒性疾病，流感、腮腺炎、病毒性肝炎的致病病毒是不同的，这些病毒对同一抗病毒药物的敏感程度也不尽相同。癌症也是如此，既有鳞癌、腺癌之别，又有分化程度之分，一种抗癌药物不可能“包打天下”。既然存在一方通治的品种，就应通过再评价明确各自的治疗特点和优势。

1.6 中成药主治中西医疾病适应证混乱问题

一般认为，中成药按医学标准确定的适应证更具有示范性、法规性和权威性。然而，当对中成药按中西医疾病分类考察时，就会发现中医适应证乱象丛生，完全超出可以理解和容忍的程度[4]。

1.6.1 治疗咳嗽中成药的适应证问题

据不完全统计，治疗咳嗽中成药的适应证主要有表5中痰热壅肺、痰湿阻肺等14种，这是两部《中医内科学》咳嗽7证（风寒袭肺、风热犯肺、风燥伤肺、痰湿蕴肺、痰热郁肺、肝火犯肺、肺阴亏耗[5，6]）的2倍。除外同证和同证异名，中成药用于咳嗽寒痰阻肺、肺肾阴虚、肺气虚、脾肺气虚、脾肾两虚、脾胃虚弱、肺胃蕴热7证在两部《中医内科学》中并未收载，在与这7证相关的中成药进行再评价时，对证的选择带来困难。不言而喻，治疗泄泻、胃痛、水肿、腹痛、痰饮等中成药的适应证，同样存在此类棘手问题。

1.6.2 治疗西医疾病中成药的适应证问题

如表6所示，治疗冠心病心绞痛的中成药适应证有气滞血瘀、心血瘀阻等11证。若将用于冗杂复合证的活力源口服液（气阴两虚、心肾两亏）、冠脉通片（肝肾不足、痰瘀阻络）、心达康片（心气虚弱、心脉瘀阻和痰湿困脾）等一并计算在内，总计近20证。这与《中药新药临床研究指导原则》[7]确定的心血瘀阻、气虚血瘀、气滞血瘀、痰阻心脉、阴寒凝滞、气阴两虚、心肾阴虚、阳气虚衰8证相较，可谓相去甚远。至于主治其他西医疾病的中成药的适应证，混乱程度大体相同。

事实说明，中成药主治中西医疾病的适应证五花八门，极不统一。当开展疗效再评价时，与中医辨证标准文献相符者似乎问题不大，若属同证异名者，尚需专家共识予以规范并统一称谓方可操作；不过，对大量超出权威文献辨证标准的适应证，则难以实施。临床诊断的严肃性和疗效评价的客观性、科学性，均决定了这绝对不是简单挂靠某一相关、相似或相近的适应证即可解决的问题。

2 中成药主治范围模糊性问题

中成药医学标准确定的主治病症，必须清晰规范，医师才能准确无误地参照使用。开展中成药再评价，同样需要主治病症精准明确，否则无法设计临床干预的目标病症。可以看到，此类问题也不乏所见，表现形式多种多样。

2.1 中成药主治疾病不明确

新清宁片“清热解毒、泻火通便。用于内结实热所致的喉肿，牙痛，目赤，便秘，下痢，发热；感染性炎症见上述证候者”[3]。其中，便秘与“泻火通便”功能相照应，应为非感染性炎症，然而被限定在“感染性炎症见上述证候”之内，显然自相矛盾；发热是感染性炎症常见症状，引起发热的感染性疾病甚多，难以逐病临床试验。因而，本品再评价首先需要厘清与界定主治病症。

表5 治疗咳嗽中成药适应证分类构成列表

表6 治疗冠心病心绞痛中成药适应证分类构成列表

醒脑降压丸“用于火热上扰阻窍所致的眩晕头痛，言语不利，痰涎壅盛；高血压病见上述证候者”[3]。其主治疾病似乎非常明确，但由“言语不利，痰涎壅盛”可知，此非一般高血压病，临床试验病例该如何选择？再比如，鱼金注射液用于“化脓性疾病，妇科炎症”，裸花紫珠片用于“细菌感染引起的炎症”，皆属此类。另有心脑健片用于“心血管病”，乐脉颗粒用于“心脑血管疾病”，炎热清胶囊用于“泌尿系感染、胆道感染”，均未明确具体疾病。这些品种疗效再评价的目标病症将难以选定。用于贫血的中成药有维血宁、壮血片、血速升颗粒等数十种，而贫血并非最后诊断，必须聚焦到缺铁性贫血等具体疾病方可开展疗效评价，这便涉及目标病症选择的依据和可靠性。至于益血生胶囊和阿胶颗粒用于“各型贫血”，交待比较清楚，临床疗效再评价必须面向所有贫血，实际操作将十分困难。

事实说明，中成药主治疾病不明确表现形式多种多样，原因也不尽相同。一方面，中成药研制时间跨度不同，医学标准表述体例极不统一，因而导致不少逻辑问题；另一方面，早期中成药研制尚不规范，临床试验很不完善，医学标准拟定不够严谨。而药企大多希望品种主治病症“多多益善”，同时勿需增加任何成本。因此，多种因素促成了当下的混乱局面。

2.2 中成药治疗或辅助治疗地位不明确

这种情况主要见于治疗疑难重症的中成药。可以看到，用于癌症中成药（如抗癌平丸、平消胶囊、西黄丸、安替可胶囊等）存在两种情况，少数明确辅助治疗癌症，多数则未能明确。其疗效水平如何尚不得而知。癫痫无论大小发作，如不能迅速解除发作状态，对罹患者损害很大，治疗癫痫中成药有止痫散、医痫丸、桂芍镇痫片、痫愈胶囊和癫痫宁片等20余种，其医学标准均未明确是否属于辅助治疗。由于此类品种治疗或辅助治疗，直接涉及再评价时临床试验方案设计的科学性和用药安全的伦理问题，因而应当预先做出原则规定。

2.3 中成药主治西医疾病分类、分期不明确

一般说来，西医疾病大多有分类、分期的区别。如冠心病心绞痛有自发性和劳累性之分；脑梗塞有急性期、恢复期和后遗症期之别；肝炎有甲、乙、丙、丁、戊之属；支气管哮喘有发作期和缓解期之异。显然，疾病分类、分期不同，治疗难易程度也不同，干预措施自然有别。传统中成药虽不涉及西医疾病，但临床应用时也会涉及这些问题。而医学标准中明确用于西医疾病的品种，大多未能明确干预疾病的分类和分期。临床应用时，医师只能根据理解自行决定。不过，在实施疗效再评价时，仅仅依靠研究者的判断是不够的。

3 中成药临床试验可操作性问题

开展中成药疗效再评价，尚需明确和解决相当数量的中成药临床试验的可操作性问题。

3.1 用于传染性疾病中成药疗效再评价问题

在中药口服制剂中，有抗感解毒颗粒、连花清瘟颗粒、羚羊感冒片、小儿感冒颗粒等20余种用于流感的药品，另有柴胡注射液、羚羊角注射液、热可平注射液等注射剂也用于治疗流感。与疫苗的研究不同，此类品种疗效再评价至少涉及三个问题：①流感通常突发，传播路径不确定，何时何地发病不得而知，研究单位的选择能否与流感未来发生地相吻合难以预见；②一旦发病并确诊，必须隔离治疗，几乎不具备实施中药单独干预的机会和条件；③纳入病例的样本量能否满足疗效评价要求同样无法确定。综合而言，治疗流感中药研制和疗效再评价几乎是不可能的。这个问题应当引起有关方面的重视，并寻找适当的解决办法。应该尤其注意的是，有的企业拟把治疗普通感冒的品种扩大用于流感，试图安排这样的临床试验，如果不了解和未解决上述问题，研究结果的真实性和科学性将大打折扣。

有的品种更为特别，出血热预防片是用于预防流行性出血热的，此类品种的临床试验，在流行性出血热尚未发生的情况下入选标准如何确定？受试者来自哪里？预防效果的评价指标是什么？如何评价？至于甘和茶和屠苏液预防感冒，预防效果同样难以观察。

3.2 治疗危急重症中成药再评价问题

中成药用于危急重症者甚多，疗效再评价自然涉及安全性问题。儿科品种牛黄清热胶囊、牛黄清宫丸、小儿金丹片、八宝惊风散、金黄抱龙丸等用于急惊风（高热惊厥），并未明确是治疗药物还是辅助治疗药物。显而易见，此类品种单用风险甚大，患儿依从性自然很差。而合用西药，最终疗效又该如何评价？四逆汤、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液均称用于休克，休克有失血性、心源性、过敏性、感染性等，药物口服肯定不是抢救休克的首选，这些品种疗效再评价该如何操作？诸如安宫安宫丸、局方至宝散、牛黄清宫丸、牛黄醒脑丸等治疗流行性乙型脑炎和流行性脑脊髓膜炎的品种，均面临类似再评价问题。

4 解决中成药临床试验面临问题的基本对策

综上所述，中成药医学标准自身存在的问题甚多，给临床疗效再评价带来难以逾越的障碍，影响中成药准确安全使用，大大降低了中成药的严密性和科学性，同时严重冲击了中医理论体系。解决这些问题，已成为当务之急。其中，既关系学术和专业问题、药品管理法规问题，又涉及企业的切身利益问题，只能几个方面良性互动，分类别、按步骤、分阶段统筹兼顾加以解决。

4.1 药品监管部门的组织保障和技术支撑

毫无疑问，没有国家行政主管部门的主导和协调，整个工作将寸步难行。首先，药品监管部门应当认识到中成药医学标准和临床试验存在如此众多的紧迫问题，进而责成专门机构和专人负责。把涉及的药品管理法规问题和专业学术问题区别开来，分别制定解决具体办法和工作程序。属于医学标准的修改与完善，必须建立符合法规要求的具体操作规范和细则，以及满足重新注册要求的法律文书和规定。对于专业学术问题，应组织协调，充分发挥专家的作用。

4.2 中成药功能主治宽泛的解决办法

这项工作应在国家主管部门制定具体操作规范和细则，建立满足重新注册要求的法律文书和规定的基础上进行。具体操作时，应组织专家和企业对中成药功能主治宽泛问题逐一“把脉”确定，明确功能主治宽泛品种清单、各品种功能主治宽泛表现形式、拟解决的具体问题。专家根据临床经验、药效毒理研究结果和中医理论；企业根据市场营销反馈信息，共同提出功能主治合理“瘦身”的具体意见和方法。

对于中成药主治中西医疾病所属适应证混乱问题，必须在厘清依托中医疾病和西医疾病辨证客观存在的辨证双轨制[4]，以及各自辨证存在问题基础上，通过专家共识，系统实现辨证规范；进而围绕品种适应证提出对接的路径和方法。

4.3 中成药功能主治不确定的解决办法

对中成药主治疾病表述不准确、治疗或辅助治疗地位不明确、主治西医疾病分类分期不明确，应充分依靠临床专家提出具体、翔实的审查意见和重新修订规范的方法。然后将专家共识转交药企征询意见。企业可根据销售情况、医患反馈干预疾病和获取疗效的侧重点以及不良反应，对专家意见做出综合判断。双方取得共识的“瘦身”意见，报请行政主管部门审定，履行相关的法规程序。对未获共识的意见，可再度协商或追加相关研究予以论证，最终决定取舍。

随着中成药临床再评价目标病症（包括证）选择问题的解决，疗效评价指标如何确定便提出来了。围绕西医疾病研制干预一病一证的中成药，其临床试验似乎已有成型经验。而古代名方和证候类中成药的再评价，因干预对象是中医病、症状和证，满足客观性、科学性要求的评价指标的选择非常困难。关于这个问题，此前已有详细论述[8-10]，故此不赘。

1陈永法,刘平羽,张成绪.建立与完善我国药品再评价体系的研究,西北药学杂志,2005,20(3)：131-133.

2国家药典委员会.《中华人民共和国药典》(一部).北京：中国医药科技出版社,2015.

3国家药典委员会.《临床用药须知》(中药成方制剂卷).北京：中国医药科技出版社,2011：151,1667.

4梁茂新,范颖,李国信.中医学的理性选择.北京：人民卫生出版社,2015：25-46.

5张伯臾.中医内科学.上海：上海科学技术出版社,1991：44-46.

6王永炎.中医内科学.上海：上海科学技术出版社,2001：58-60.

7国家食品药品监督管理总局.中药新药临床研究指导原则(试行).北京：中国医药科技出版社,2002：68-70.

8梁茂新,范颖.古代经典名方和证候类复方制剂研制可行性分析,浙江中医药大学学报,2010,(1)：19-20.

9梁茂新,范颖.证候类中药新药研制亟待解决的若干理论问题.中医药信息,2015,32(5)：124-126.

10梁茂新,赵磊,慕杨娜,等.中药新药证候疗效评价的客观性和科学性质疑.中华中医药杂志,2015,30(11)：135-138.

Problem s Encountered in Revaluation of the Curative Effectof Chinese PatentM edicine and Their Solutions

Qin Peihong1,XiXuejiao1,Zheng Jiyu1,LiWeili1,Liang Maoxin2
(1.Liaoning Shangyao Scienceand Technology DevelopmentCo.,Ltd.,Benxi117004,China; 2.SchoolofBasicMedicine,Liaoning University ofTraditionalChineseMedicine,Shenyang 110032,China)

Enterprise and competent department in China start to explore evaluation method and technique,as revaluation ofChinese patentmedicine has been paid high attention in recentyears.However,many problemsof Chinese patent medicine standard itself commonly have been neglected in the revaluation of curative effect.This review comprehensively analyzed problemshave to be faced in the revaluation of the curative effectof Chinese patentmedicine, such as excessive broad expressions of function and indication,obscure definition of indication,identification between function and indication,correspondence of diseases and syndromes between Chinese and westernmedicine,feasibility of clinical trials,with the provision ofgeneralmethodsand solutions.

Chinese patentmedicine,curativeeffect,revaluation,problemsand solutions

10.11842/wst.2017.02.001

R28

A

（责任编辑：马雅静，责任译审：朱黎婷）

2016-11-24

修回日期：2017-01-05

＊科学技术部国家重大新药创制科技重大专项（2014ZX09201021-010）：治疗类风湿关节炎中成药尪痹片技术改造，负责人：李为理。

＊＊通讯作者：梁茂新，本刊编委，硕士，研究员，博士研究生导师，主要研究方向：中医药方法学研究、中医基础理论研究、中药小复方技术平台研究。