乳腺癌复发转移特点与分子分型相关性研究

张莹 徐斌 刘慧 邵营波 陈琦 刘朝俊 贺亚宁

(郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院 乳腺科三病区 河南 郑州 450000)

乳腺癌复发转移特点与分子分型相关性研究

张莹 徐斌 刘慧 邵营波 陈琦 刘朝俊 贺亚宁

(郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院 乳腺科三病区 河南 郑州 450000)

目的 探索乳腺癌术后复发转移特点与分子分型的相关性，为复发转移性乳腺癌患者进行个体化治疗提供理论依据。方法 回顾性分析190例复发转移性乳腺癌患者的临床资料，统计分析复发转移特点(部位、数目、变异率、生存率)与原发灶分子分型的相关性。结果 Luminal型乳腺癌易发生骨转移(P<0.001)，HER-2 enrich过表达型及Triple Negative型乳腺癌易发生内脏转移(P<0.05)，同时HER-2 enrich型及Triple Negative型易存在多发转移灶，但差异无统计学意义(P>0.05)。Luminal A型变异率最高；HER-2 enrich型变异率最低，差异有统计学意义(P<0.05)。预后分析显示，各分子分型晚期乳腺癌的无进展生存期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 乳腺癌的复发转移与原发灶分子分型密切相关，分子分型可作为预测患者预后的依据。

分子分型；乳腺癌；复发；转移

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，目前已成为女性恶性肿瘤主要死亡原因。早期诊断和积极治疗是降低乳腺癌死亡率的关键，尽管乳腺癌的治疗水平在不断地提高，但仍有25%～40%的患者最终发展成晚期乳腺癌[1]，治疗效果较差。2013年St.Gallen乳腺癌专家共识根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子2(HER-2)及Ki-67与乳腺癌基因分型相比对，将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2 enrich型及Triple Negative型4种乳腺癌分子亚型。不同分子亚型的乳腺癌生物学行为不同、预后不同，治疗方式也存在差异。本研究通过对郑州大学附属肿瘤医院收治的复发转移性乳腺癌患者的临床病例资料进行回顾性整理分析，探索分子亚型与乳腺癌复发转移时间及部位、原发及复发转移部位分子分型改变情况、无病生存期、无进展生存期的相关性，旨在为临床预测预后提供理论依据，进而为复发转移性乳腺癌患者个体化治疗提供帮助。

1 资料和方法

1.1 一般资料 排除首诊晚期的乳腺癌患者及一般资料不完全的患者，研究纳入2012年1月至2015年10月就诊于郑州大学附属肿瘤医院乳腺科的女性晚期乳腺癌患者共190例。回顾性分析患者临床资料：包括年龄、手术方式、病理类型、区域淋巴结状态、分子分型、无病生存时间、转移部位、转移部位分子分型、无进展生存时间等。局部复发定义为改良根治手术治疗后同侧胸壁或保乳手术治疗后同侧乳房，局部转移部位包括同侧锁骨上下淋巴结及同侧腋窝淋巴结。远处转移部位包括内脏转移(胸腔、腹腔及盆腔)、骨转移、中枢神经系统转移。本研究通过郑州大学附属肿瘤医院伦理委员会伦理审查，并取得患者及家属的知情同意。

1.2 检测、检查方法及判定标准 乳腺癌病理诊断依据2012年WHO乳腺肿瘤组织学分类。TNM分期参照2010年第七版AJCC分期标准。ER、PR、HER-2、Ki-67采用免疫组织化学的方法检测，HER-2状态不确定时应用FISH检测。ER、PR阳性判定标准参照2010年《ASCO/CAP乳腺癌激素受体IHC检测指南》，HER-2阳性判定标准参照2013年《ASCO/CAP乳腺癌HER-2检测指南》。局部复发及局部区域淋巴结转移、复发诊断依据临床及超声检查。内脏转移、脑转移依靠高分辨率CT及MRI平扫加增强。骨转移依靠ECT、CT等。适合进行活检的部位如局部复发结节、局部区域淋巴结、肝、肺等依据病理学检查确诊。治疗评价结果按照2009年实体瘤疗效评价(response evaluation criteria in solid tumors，RECTST)1.1版标准分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disesse，SD)、疾病进展(progressive disease，PD)。根据2013年St.Gallen会议专家共识的诊断标准将所有浸润性乳腺癌进行分子分型。见表1。

表1 乳腺癌临床病理分型诊断要点

1.3 治疗方法 晚期女性乳腺癌的治疗参照欧洲第二届进展期乳腺癌共识指南及美国 NCCN 乳腺癌指南，采用内分泌治疗、靶向治疗、化疗、放疗、局部手术治疗等的治疗手段，结合患者自身特点采取个体的综合化治疗策略。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，不同分型间复发及转移部位的比较采用χ2检验，应用Kaplan-Meier法进行生存率的评估，Log-rank检验进行组间生存率比较，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 190例复发转移性女性乳腺癌患者中位年龄46.4岁(25～69岁)，其中Luminal A型乳腺癌17例，Luminal B型乳腺癌103例，HER-2 enrich型乳腺癌35例，Triple Negative型乳腺癌35例。

2.2 复发转移部位、数目与分子分型的相关性 在190例复发转移患者中，存在多发转移灶乳腺癌患者108例，其中Luminal A型7例(6.5%)，Luminal B型60例(55.5%)，HER-2 enrich型20例(18.5%)，Triple Negative型21例(19.5%)。不同分子分型乳腺癌复发转移部位差异性比较，见表2。其中不同的分子分型局部复发转移比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但不同分型骨转移、内脏转移比较，差异有统计学意义(P<0.05)，骨转移中Luminal型乳腺癌较为常见，而内脏转移患者中，HER-2 enrich型和Triple Negative型较多。各分子分型间转移灶数目比较，差异无统计学意义(P=0.502)。

表2 不同分子分型乳腺癌复发转移部位差异性比较[n(%)]

注：CNS转移分析时因数据例数过少，无法行χ2检验。

2.3 免疫组化变异率与分子分型的相关性 141例复发转移性乳腺癌进行了转移灶的分子分型免疫组化检测，其中Luminal A型乳腺癌9例(52.9%)，Luminal B型乳腺癌 76例(73.7%)，HER-2 enrich型乳腺癌27例(77.1%)，Triple Negative型乳腺癌29例(82.9%)。对原发灶和转移灶的分析分型的变异情况进行对比分析，结果显示Luminal A型8例(88.9%)，变异率最高，Luminal B型28例(36.9%)，HER-2 enrich型7例(25.9%)，变异率最低，Triple Negative型16例(55.2%)发生变异。各分型乳腺癌分型变异比例比较，差异有统计学意义(χ2=14.637，P=0.006)。

2.4 复发转移性乳腺癌出现复发转移后生存率与分子分型的相关性 Log-rank检验进行各分型乳腺癌无进展生存比较，差异有统计学意义(χ2=5.014，P=0.171)。见图1。

图1 各分型无进展生存曲线

3 讨论

分子分型是影响乳腺癌患者预后的重要因素之一[2]，本研究中，Triple Negative型和HER-2 enrich型乳腺癌患者的复发转移率显著高于Luminal型患者。但既往多数研究仅仅做出不同分型乳腺癌预后的分析，但没有进行细化对比分析，本研究对不同分子分型乳腺癌的复发转移特点进行了细化分析。

骨是乳腺癌术后最常见的转移部位，也是最早转移的部位之一[3，7]。本研究表明Luminal型乳腺癌更易发生骨转移，但各分型乳腺癌出现骨转移的时间相似。内脏转移是影响预后重要因素之一[4,6]，HER-2 enrich型乳腺癌较其他类型乳腺癌更易发生内脏转移[3]。本研究中HER-2 enrich型乳腺癌最易发生内脏转移，其次是Luminal B型，且更倾向早期发生内脏转移(P<0.000 1)，半数无内脏转移生存期仅为20个月。

乳腺癌术后仅10%～30%的患者会最终发展为脑转移[8]。脑转移患者的总体预后较差，中位生存期仅7～8个月。不同亚型的乳腺癌发生脑转移后预后不同[3]，三阴性预后最差[8]。脑部为首发转移灶的乳腺癌较少见，但在已发生转移的乳腺癌患者中脑转移常见，又以HER-2 enrich型及Triple Negative型乳腺癌转移风险最高[3]。本研究由于脑转移样本例数过少，未进行脑转移生存率比较，有待收集整理样本进一步研究。

转移灶的多少与预后显著相关[6]。本研究HER-2 enrich型及Triple Negative型易存在多发转移灶，但差异无统计学意义。

本研究中Luminal A型变异率最高，HER-2 enrich变异率最低，差异有统计学意义。乳腺癌存在异质性，ER、PR及Her-2状态在发展过程中均有可能改变，转移部位的分型与复发转移后患者的生存显著相关[5]。王英哲等[9]研究显示复发转移后 ER、PR存在阴转率均高于阳转率，Her-2阳转率高于阴转率。原因可能是激素受体存在较高阳转阴、而Her-2 的阴转率较低的缘故。本研究各型间分型改变比例过高尤其是Luminal A型乳腺癌，可能与结果的判读及分型的界定相关。

无进展生存期与多种临床病理及治疗因素相关，如转移后的分型[5]。本研究单因素分析显示，复发转移后的乳腺癌无进展生存期与原发灶分型不存在明显相关性。

本研究表明乳腺癌的复发转移特点与分子分型存在显著相关性，为通过分子分型预测肿瘤复发的时间及位置提供理论依据，对乳腺癌术后复发的患者进行个体化筛查及治疗有重要意义。但尚有诸多局限之处：①本研究为单中心回顾性研究，患者可能存在就诊偏倚；②本研究仅分析在院状态患者，未纳入院外患者或放弃治疗的患者，可能造成数据分析的不准确性。因此，后期需要在继续研究的同时，联合多家医院开展多中心研究，同时加入随访不在院状态患者进行分析。

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Correlation between the characteristics of recurrence, metastasis and molecular subtypes of breast cancer

Zhang Ying, Xu Bin, Liu Hui, Shao Yingbo, Chen Qi, Liu Chaojun, He Yaning

(DepartmentofMammaryGland,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity/HenanCancerHospital,Zhengzhou450008,China.)

Objective To explore the correlation between the characteristics of recurrence, metastasis and molecular subtypes of breast cancer, and to provide a theoretical basis for the treatment of recurrent and metastatic of breast cancer and predict prognosis. Methods The clinical data of 190 patients with recurrent and metastatic breast cancer were retrospectively analyzed. The correlation between the characteristics of recurrence, metastasis (including diseased region, lesion number, aberration rate and survival rate) and molecular subtypes of breast cancer was statistically analyzed. Results The breast cancer of Luminal type was prone to bone metastasis (P<0.001), and HER-2 enrich and triple-negative breast cancer was prone to visceral metastasis (P<0.05). HER-2 enrich and triple-negative breast cancer were prone to multiple metastases, but the difference was not statistically significant (P>0.05). The aberration rate of Luminal A was the highest, and the aberration rate of HER-2 enrich was the lowest, and the difference was statistically significant (P<0.05). Prognostic analysis showed that there was no statistical difference in progression-free survival among different molecular subtypes of advanced breast cancer (P>0.05). Conclusion The recurrence and metastasis of breast cancer is closely related to the molecular subtypes of primary foci. Molecular subtype can be used as a basis for predicting the prognosis of patients.

molecular subtype; breast cancer; recurrence; metastasis

刘慧，E-mail：liuhui691221@163.com。

R 739.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.03.004

2016-03-26)