小檗碱对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性及血清基质金属蛋白酶-9和氧化低密度脂蛋白的影响

柴美静，王欢，李迎，王佩，杨凡，李红闪，卢丹丹

（1.承德医学院，河北 承德 074000；2.河北省保定市第一中心医院，河北 保定 071000）

小檗碱对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性及血清基质金属蛋白酶-9和氧化低密度脂蛋白的影响

柴美静1，王欢2，李迎2，王佩2，杨凡2，李红闪2，卢丹丹2

（1.承德医学院，河北 承德 074000；2.河北省保定市第一中心医院，河北 保定 071000）

目的 探讨小檗碱对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性及血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的影响。方法 选取2015年12月-2016年8月首次以颈动脉粥样硬化型脑梗死住院的患者100例，将其随机分为对照组和小檗碱组各50例。对照组给予基础治疗，小檗碱组在对照组基础上给予口服盐酸小檗碱片0.5 g，每日3次，连续口服6个月。均在入院治疗时和治疗后3及6个月，抽取静脉血，采用酶联免疫吸附测定法检测血清中ox-LDL和MMP-9的水平；同时全自动生化仪测定血浆中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；入院时和治疗后3及6个月行颈动脉彩超测颈动脉内膜-中层厚度（IMT）积分、粥样斑块Crouse积分及低回声斑块个数；采用日常生活能力表（BI）评分量表评价神经功能。结果 ①治疗后，两组不同时间点间的IMT积分（F=5.762，P=0.004）、斑块Crouse积分（F=6.661，P=0.002）、不稳定斑块个数（F=12.139，P=0.000）、TC（F=15.707，P=0.000）、TG（F=9.748，P=0.000）、LDL-C（F=5.805，P= 0.004）、ox-LDL（F=4.460，P=0.013）、MMP-9（F=7.933，P=0.001）及神经功能BI指数（F=13.555，P=0.000）差异有统计学意义。②小檗碱组与对照组的IMT积分（F=4.301，P=0.041）、斑块Crouse积分（F=3.981，P=0.049）、不稳定斑块个数（F=4.773，P=0.031）、TC（F=5.104，P=0.022）、TG（F=5.047，P=0.027）、LDL-C（F=5.593，P= 0.020）、ox-LDL（F=4.409，P=0.038）、MMP-9（F=4.184，P=0.043）及神经功能BI指数（F=4.733，P=0.032）差异有统计学意义，且小檗碱组各指标改善程度优于对照组。结论 小檗碱具有稳定及缩小颈动脉粥样硬化斑块、降血脂、降低血清氧化低密度脂蛋白及基质蛋白酶-9，改善神经功能的作用。

小檗碱；脑梗死；动脉粥样硬化；氧化低密度脂蛋白；基质金属蛋白酶-9

脑梗死是目前临床最常见的缺血性脑血管病[1]，按病因/发病机制将其分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型和不明原因型等五型。其中颈动脉粥样硬化型和心源栓塞型最常见。不稳定斑块破裂造成栓子脱落是导致急性脑梗死的主要发病机制。细胞外基质合成或降解失衡是动脉粥样硬化形成过程中十分重要的环节。基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinases，MMPs）是调节细胞外基质最重要的酶类，与动脉炎症反应关系密切，可促进不稳定性斑块的形成。氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）在动脉粥样硬化的各个环节均起到重要作用，可将稳定斑块转化为不稳定斑块。有研究表明[2]，ox-LDL可调控血清基质金属蛋白酶 -9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的表达可促进动脉粥样硬化形成，影响动脉粥样斑块的稳定性，增大梗死面积。小檗碱别名黄连素，可以从中药黄连中提取出来的一种异喹啉类生物碱，现可以人工合成。动物实验证实[3]小檗碱可以通过多种途径对脑缺血起保护作用，由于其效果好、廉价、药源广泛及副作用小等特点，值得进一步临床研究。本研究进一步探讨小檗碱对脑梗死颈动脉粥样硬化斑块稳定性、血清MMP-9、ox-LDL、血脂及神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月-2016年8月首次以脑梗死住院且颈部血管彩超示大动脉粥样硬化的患者100例，将其随机分为对照组和小檗碱组各50例。纳入标准：年龄50～80岁，发病时间在48 h内入院，首次卒中；经颅脑电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）或核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查确诊为脑梗死患者；经颈动脉彩超明确有动脉粥样硬化斑块形成；符合第四届脑血管病会议制定的诊断标准[4]；符合医学伦理学的要求，经过医院伦理委员会的同意；均向患者及家属告知，签署知情同意书。排除标准：严重的心肝肾等内科疾病；头颅CT及核磁证为出血性疾病及颅内占位性病变等；对盐酸小檗碱药物过敏者；房颤栓塞；合并严重感染；证实为非动脉粥样硬化的及其他不明原因造成的脑梗死。

1.2 治疗方法

常规治疗方法参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]，两组患者的常规治疗方案相同，根据患者一般情况给予控制血压、血糖及血脂等，低盐、低脂饮食，戒烟及戒酒，预防并处理吸入性肺炎，给予抗凝剂和抗血小板聚集剂等基础治疗。小檗碱组在基础治疗上加用盐酸小檗碱片0.5 g（东北制药集团沈阳第一制药有限公司盐酸小檗碱片）3次/d，连续口服6个月。治疗期间，建议患者清淡饮食，适当活动，作息规律，戒烟限酒，并协助控制基础疾病，以保证治疗质量。

1.3 观测指标

1.3.1 颈动脉内膜 -中层厚度（intima-media thickness，IMT）积分、粥样斑块Crouse积分及低回声斑块个数测定 采用GE Vivid 7多功能彩色多普勒诊断仪（美国通用电气公司），探头频率12～14 MHz。嘱患者平躺，双臂置于身体两侧。自胸锁乳突肌前缘或后缘开始行横切面或矢状面扫查，观察颈总动脉远端、颈内动脉起始处和颈总动脉分叉处斑块。取距双侧颈总动脉分叉2.0、2.5及3.0 cm处测量颈动脉IMT，并取其平均值。定义动脉粥样硬化斑块标准：IMT≥1.2mm。IMT积分：①正常：内膜无增厚，IMT＜1.0 mm，0分；②Ⅰ型：内膜局限增厚，IMT＜1.2 mm，1分；③Ⅱ型：动脉硬化斑块形成，但未造成明显狭窄，2分；④Ⅲ型：20%≤管腔狭窄＜50%，3分；⑤Ⅳ型：50%≤管腔狭窄＜99%，4分；⑥V型：血管完全闭塞，5分。颈动脉粥样斑块Crouse积分：将IMT≥1.2 mm记为粥样硬化斑块形成，暂不考虑斑块的长度，累计相加孤立性斑块的最大厚度值，所得数值即为双侧颈动脉粥样硬化斑块Crouse积分。所探及斑块从视觉角度分为高回声斑块（亮度高于血管外膜）和低回声斑块（亮度低于血管外膜），记录低回声斑块个数。

1.3.2 血脂水平测定 两组患者分别于服药前和服药后3及6个月末取外周抗凝血5 ml，1 000 r/min离心10 min，取上层血浆应用日立系列7600全自动生化仪（日本日立株式会社）测定两组血浆中总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量。

1.3.3 血清ox-LDL及MMP-9测定 两组患者分别于服药前和服药后3及6个月末清晨空腹抽取肘静脉血2 ml离心后取血清置于-75℃冰箱冷冻保存，待集中测定，严格按照酶联免疫试剂盒说明书进行操作，试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司。

1.3.4 神经功能评定 采用日常生活能力表（barthel index，BI）评分量表对两组患者神经功能评价，比较两组患者疗效。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，进行正态性分析及方差齐性检验，用重复测量方差分析，两两比较用SNK-q 或LSD-t检验比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后颈动脉IMT积分、斑块Crouse积分和低回声斑块个数变化

①不同时间点间的IMT积分（F=5.762，P=0.004）、斑块Crouse积分（F=6.661，P=0.002）、低回声斑块个数（F=12.139，P=0.000）差异有统计学意义。②小檗碱组与对照组的IMT积分（F=4.301，P=0.041）、斑块Crouse积分（F=3.981，P=0.049）、低回声斑块个数（F=4.773，P=0.031）差异有统计学意义，且小檗碱组低于对照组。③小檗碱组与对照组的IMT积分（F= 2.672，P=0.072）、斑块Crouse积分（F=0.702，P=0.482）、低回声斑块个数（F=2.252，P=0.108）变化趋势差异无统计学意义（见表1和图1～3）。

表1 两组患者IMT积分、斑块Crouse积分及低回声斑块个数比较 （±s）

表1 两组患者IMT积分、斑块Crouse积分及低回声斑块个数比较 （±s）

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图1 两组不同时间点IMT积分情况

图2 两组不同时间点Crouse积分比较

图3 两组不同时间点低回声斑块个数比较

2.2 治疗前后血脂水平变化

①不同时间点间的TC（F=15.707，P=0.000）、TG（F=9.748，P=0.000）和LDL-C（F=5.805，P=0.004）差异有统计学意义。②小檗碱组与对照组的TC（F= 5.104，P=0.022）、TG（F=5.047，P=0.027）及LDL-C （F=5.593，P=0.020）差异有统计学意义，且小檗碱组低于对照组。③小檗碱组与对照组的TC（F=2.497，P=0.080）、TG（F=1.082，P=0.341）变化趋势不明显，LDL-C（F=3.959，P=0.021）变化趋势差异有统计学意义（见表2和图4～6）。

表2 两组患者TC、TG及LDL-C比较 (mmol/L，±s）

表2 两组患者TC、TG及LDL-C比较 (mmol/L，±s）

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图4 两组不同时间点TC值比较

图5 两组不同时间点TG值比较

2.3 两组治疗疗前后血清ox-LDL及MMP-9水平变化

①不同时间点的ox-LDL（F=4.460，P=0.013）、MMP-9（F=7.933，P=0.001）差异有统计学意义。②小檗碱组与对照组的ox-LDL（F=4.409，P=0.038）、MMP-9（F=4.184，P=0.043）差异有统计学意义，且小檗碱组低于对照组。③小檗碱组与对照组的ox-LDL（F=0.607，P=0.546）、MMP-9（F=2.349，P=0.102）变化趋势差异无统计学意义（见表3和图7、8）。

表3 两组患者ox-LDL及MMP-9水平比较 (μg/L，±s）

表3 两组患者ox-LDL及MMP-9水平比较 (μg/L，±s）

2.4 两组治疗前后神经功能BI指数水平变化

①不同时间点间的神经功能BI指数（F=13.555， P=0.000）差异有统计学意义。②小檗碱组与对照组的神经功能BI指数（F=4.733，P=0.032）差异有统计学意义，且改善程度优于对照组。③小檗碱组与对照组的神经功能BI指数（F=7.321，P=0.001）变化趋势差异有统计学意义（见表4和图9）。

图6 两组不同时间点LDL-C值比较

图7 两组不同时间点ox-LDL值比较

图8 两组不同时间点MMP-9值比较

图9 两组不同时间点BI指数比较

表4 两组患者BI指数比较 （±s）

表4 两组患者BI指数比较 （±s）

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3 讨论

颈动脉粥样硬化是缺血性卒中的重要危险因素。颈动脉粥样硬化程度越高，斑块不稳定性越高，发生急性脑梗死的风险越高[6]。最新研究[7]显示，颈动脉粥样硬化发展越迅速的患者出现缺血性卒中事件的风险越增加，且2年内发生急性缺血性卒中的概率及复发的概率显著升高。颈动脉粥样硬化不稳定斑块脱落是引发急性脑梗死的主要原因，ox-LDL被巨噬细胞吞噬后成为泡沫细胞，释放细胞因子，损伤血管内皮细胞、影响血管平滑肌增殖、激活血小板及凝血系统，加速动脉粥样硬化的形成。研究发现[8]，ox-LDL的升高可提示不稳定性斑块的形成，促进斑块脱落。MMPs家族中的明胶酶类，又称明胶酶B。在人类巨噬细胞补体成分C5a可引起MMP-9信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）水平升高，在平滑肌细胞中ox-LDL通过miRNA介导的表观遗传调控来调节MMP-9的表达并且参与细胞平滑肌细胞的移行，促进动脉粥样硬化[2]。研究表明[9-10]，MMP-9能分解基底膜的细胞外基质，引起机体的局部炎症反应，损伤血脑屏障，促进动脉斑块破裂，引起ACI的发生。血清中MMP-9表达及MMP-9 mRNA表达明显增高是1型糖尿病颈动脉粥样硬化早期改变的指标监测[11]。抗动脉硬化的作用机制与抑制动脉硬化血管壁中MMP-9及TIMP-1的表达有关[12]。研究表明[13]，敲出蛋白基因可降低动脉斑块处MMP-9的表达。糖皮质激素可调节磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，Akt）信号通路抑制MMP-9的表达，减少血管壁单核细胞和巨噬细胞的聚集，对预防早期动脉炎症反应及动脉硬化起重要作用[14]。血脂异常亦是动脉粥样硬化的独立危险因素。因此监测血脂、血清中ox-LDL及MMP-9对于监测动脉粥样硬化斑块稳定性及急性脑梗死患者病情有重要意义。

小檗碱又称黄连素，是一种重要的生物碱，可以从黄连、黄柏或三颗针等植物中提取，目前已经能人工合成，临床常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。近年来，国内外报道小檗碱具有通过抗炎、抗氧化应激及降血脂等一定程度上抗动脉粥样硬化，保护脑缺血的作用。并对其作用机制作进一步阐述。小檗碱可通过抑制过氧化物体增殖剂活化受体（peroxide object proliferation agent activated receptor，PPAR）降低炎症反应，调节血浆胆固醇及三酰甘油水平，减缓动脉粥样硬化[15]。环氧合酶-2（COX-2）可血管内皮细胞的损伤，促进血管平滑肌增殖，加速块内新生血管的形成，加速稳定斑块变为不稳定斑块。研究表明[16]，小檗碱可通过抑制细胞外调节蛋白肌酶（extracellular-signa1regulated kinase，ERK1/2）通路及c-JUN末端激酶信号转导途径，抑制降低环氧合酶-2（Cyclooxygenase，COX-2）mRNA和蛋白的表达水平。蒋建东博士领导的研究课题已经已证实，小檗碱可通过抑制LDL的氧化修饰及ox-LDL造成的内皮细胞功能紊乱，可稳定动脉斑块，有利于抗动脉粥样硬化。小檗碱可以通过阻断NF-kB抑制THP-1激活巨噬细胞从而降低oxLDL和MMP-9表达[17]。盐酸小檗碱可通过抑制P38 MAPK/NF-κB（请写出中文全称和英文全称）磷酸化，降低牙龈组织肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），调节牙龈组织MMPs/TIMP的过量表达而发挥对大鼠牙周炎的治疗作用[18]。而牙周炎导致的牙齿缺失可能是动脉粥样硬化疾病的一个重要的风险指标[19]。据此可以推断小檗碱可通过调节牙龈组织MMPs/TIMP的过量表达，减轻牙周炎导致的动脉粥样硬化。研究表明[20]，小檗碱可提高阿托伐他汀降低脑梗死患者LDL-C的幅度和达标率，降低颈动脉粥样硬化斑块总最大厚度之和。上述研究表明，小檗碱有抗动脉粥样硬化的作用，得进一步深入研究。

颈动脉IMT积分、粥样斑块Crouse积分越高，不稳定斑块个数越多，颈动脉粥样硬化病变越严重。BI评分是目前临床最常用的神经功能评价指标，具有较好的可靠性和真实性，BI评分越高说明生活自理能力越强，神经功能恢复越好。结果表明，两组患者治疗后3及6个月IMT、颈动脉斑块面积较治疗前降低；与对照组比较，小檗碱组上述指标下降更为明显（P＜0.05）。这与吴威[21]的研究结果是一致的。血中TC、LDL-C、oxLDL及MMP-9浓度较前降低，且小檗碱组下降较对照组更明显（P＜0.05），这与[22]研究是一致的。本研究还观察两组患者神经功能评分的变化，结果显示，治疗后两组BI评分治疗前升高，且小檗碱组升高更为明显，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。由此推论小檗碱可有效降低血脂水平、抑制ox-LDL和MMP-9的表达，抑制颈动脉粥样硬化斑块的增长、缩小斑块面积、提高斑块稳定性，改善脑梗死患者长期神经功能评分。小檗碱对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的影响作用是否会随着小檗碱的用量的增加而表现的更明显，本研究未对小檗碱进行剂量分组，不能明确。小檗碱有分子结构明确，价格低廉，药源广泛，不良反应及副作用少等优点，值得进一步临床研究。因此，关于小檗碱治疗急性脑梗死颈动脉粥样硬化斑块的确切效果尚需要大样本随机双盲对照实验进一步证实，进一步阐述其药物作用机制及确切效果。

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Effect of berberine on stability of carotid atherosclerotic plaque and serum matrix metalloproteinases-9,oxidized low density lipoprotein in patients with cerebral infarction

Mei-jing Chai1,Huan Wang2,Ying Li2,Pei Wang2,Fan Yang2,Hong-shan Li2,Dan-dan Lu2
(1.Chengde Medical University,Chengde,Hebei 074000,China;2.Department of Internal Neurology,the First Central Hospital of Baoding City,Baoding,Hebei 071000,China)

Objective To investigate the effect of berberine on the stability of carotid atherosclerotic plaque and serum MMP-9,ox-LDL in patients with cerebral infarction.Methods The patients with carotid atherosclerotic cerebral infarction (n=100)were chosen from December 2015 to August 2016,and randomly divided into control group (50 cases)and berberine group (50 cases).The control group was given routine treatment,while the berberine group was given berberine 0.5 g three times a day on the basis of control group,and the continuous application last for 6 months.Both groups were extracted decubitus venous blood before and after treatment for 3 months and 6 months,serum ox-LDL and MMP-9 were determined by enzyme-linked immunosorbent assay;plasma total cholesterol (TC),triglyceride (TG),low density lipoproteincholesterol (LDL-C)were measured by automatic biochemical analyzer;carotid intima-media thickness(IMT), crouse score of atherosclerotic plaque and the number of unstable plaque were measured by carotid color Doppler ultrasound.Before and 3 months and 6 months after treatment for,the neural function defect scale was scored by Barthel Index (BI).Results After treatment,compared with the control group of different time points,differences of carotid artery intima media thickness IMT score (F=5.762,P=0.004),crouse score of atherosclerotic plaque(F=6.661,P=0.002),the number of unstable plaque(F=12.139,P=0.000),TC(F= 15.707,P=0.000),TG(F=9.748,P=0.000),LDL-C(F=5.805,P=0.004),ox-LDL(F=4.460,P=0.013), MMP-9(F=7.933,P=0.001),and neural function Barthel Index(BI)(F=13.555,P=0.000)were significant. The carotid artery intima media thickness IMT score(F=4.301,P=0.041),the crouse score of atherosclerotic plaque (F=3.981,P=0.049),the number of unstable plaque (F=4.773,P=0.031),TC (F=5.104,P= 0.022),TG(F=5.047,P=0.027),LDL-C(F=5.593,P=0.020),ox-LDL(F=4.409,P=0.038),MMP-9(F= 4.184,P=0.043),and neural function Barthel Index(BI)(F=4.733,P=0.032)of the berberine group and the control group were different,and the improvement degree of berberine group was superior to the control group. Conclusions Berberine has effects on stabilizing and reducing carotid atherosclerotic plaque,lowering blood fat,antioxidation,reducing matrix metalloproteinases-9 and oxidized low density lipoprotein,improving the neurological function.

berberine;cerebral infarction;carotid atherosclerotic plaque;ox-LDL;MMP-9

R543.4

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.05.010

1005-8982（2017）05-0047-07

2016-08-02

王佩，E-mail：w_z_h_01@163.com