老年急性髓系白血病的非遗传学预后影响因素分析

胡敏，李晓明

（西南医科大学附属医院血液内科，四川泸州 646000）

老年急性髓系白血病的非遗传学预后影响因素分析

胡敏，李晓明

（西南医科大学附属医院血液内科，四川泸州 646000）

目的研究非遗传学因素对老年急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）预后的影响。方法回顾性分析医院收治的168例AML患者的临床资料，患者年龄均不小于60岁，且为非M3型AML。根据是否接受化学治疗（简称化疗）分为诱导缓解治疗组（IC组）与姑息治疗组（NIC组）。其中IC组患者接受诱导缓解治疗，NIC组患者接受姑息治疗。对比两组患者的治疗效果，对可能影响预后的非遗传学因素分别进行单因素分析及多因素预后分析。结果IC组中，采用IA方案、DA方案及CAG方案化疗患者完全缓解率及中位生存期比较，差异无显著性（P＞0.05）；IC组患者中位生存期及早期死亡率与NIC组患者比较有显著性差异（P＜0.01）；单因素分析显示，患者的年龄、病因、入院时临床状况、合并症、白细胞（WBC）水平、血小板（PLT）水平、治疗方法及治疗效果与治疗后生存时间有关（P＜0.05）；在COX比例风险模型中，继发性AML、入院时WBC 100×109／L、体力状况（PS）评分为3～4分、合并症指数（CCI）评分2分、姑息治疗及未达到缓解，是影响老年AML患者预后的独立危险因素。结论相比姑息治疗，化疗可延长老年AML患者生存期限及降低早期死亡率；年龄不是决定是否化疗的主要因素，而应根据患者的病因、临床状况等多种因素评估来选择合适方案进行分层治疗。

急性髓系白血病；老年；非遗传学因素；诱导缓解化疗；预后

急性髓系白血病（AML）病因为骨髓髓样干细胞单克隆性增生、分化阻滞及凋亡障碍，不能分化成熟的髓细胞在骨髓内聚集，导致骨髓正常造血功能受到抑制。本病起病急、进展快，若不治疗患者平均生存期仅3个月[1]。目前普遍认为，60岁以下AML患者经化学治疗（简称化疗）及支持治疗预后较好，30%～60%的患者可长期存活[2]。主流观点认为，年龄不小于60岁的老年AML患者治疗较为棘手[3]。因为老年患者年龄较大、机体功能衰退、常存在多种合并症及不良细胞遗传学等问题，导致化疗过程中需减少化疗药物剂量，化疗后5年生存率仅为6%～12%[4]。目前，对于老年AML患者，强调个性化治疗方案，但对于是否应进行化疗，以及诱导缓解化疗是否会增加治疗相关死亡率方面存在较大争议[5]。本研究中对我院收治的老年AML患者的临床资料进行回顾性分析，研究影响老年AML非遗传学预后的相关因素，从而为临床权衡治疗方式提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：入院诊断符合急性髓系白血病诊断标准[6]，并排除急性早幼粒细胞白血病；患者年龄不小于60岁，病历资料完整，且均经免疫分型、骨髓细胞形态学及细胞遗传学等明确分型诊断；治疗期间定时随访；患者及其家属知情同意。

排除标准：合并心、肝、肾、肺等严重功能不全；合并其他系统肿瘤；出现髓外浸润。

病例选择与分组：选择我院2011年4月至2013年4月收治的老年AML患者168例，按是否接受化疗分为诱导缓解治疗组（IC组）112例及姑息治疗组（NIC组）56例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 IC组治疗方法

IC组患者采用以阿糖胞苷（Ara－C）为基础的化疗方案。对于一般情况较好、可耐受患者，采用IA或DA方案（7＋3方案）。2种方案均治疗2个疗程。

IA方案：采用标准剂量注射用阿糖胞苷（商品名赛德萨，Actavis Italy S.p.A.公司，进口药品注册证号H20100594，规格为每瓶0.1 g∶5 mL）100 mg／（m2·d），静脉滴注，d1－7；注射用盐酸伊达比星(商品名唯达，辉瑞制药＜无锡＞有限公司，国药准字H20040600，规格为每瓶10 mg)8～10 mg／（m2·d），静脉滴注，d1－3。

DA方案：采用标准剂量Ara－C 100 mg／（m2·d），静脉滴注，d1－7；注射用盐酸柔红霉素(NDR，深圳万乐药业有限公司，国药准字H44024361，规格为每瓶20 mg）40～60 mg／（m2·d），静脉滴注，d1－3。对于一般情况较差，估计无法耐受IA或DA方案者，采用CAG方案：小剂量Ara－c 25 mg／m2，12 h 1次，d1－14；注射用盐酸阿克拉霉素(Acla，江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20060196，规格为每瓶20 mg）20 mg／次，1次／日，d1－4；重组人粒细胞集落刺激因子(G－CSF)注射液(商品名惠尔血，协和发酵麒麟株式会社，国药准字S200100631，规格为每支0.6 mL∶75 μg）300 μg／d，1次／日，d1－14。

以上患者诱导化疗21～28 d后复查骨髓，对于达完全缓解（CR）者继续接受2～4个疗程DA或IA方案巩固治疗，或采用中剂量Ara－C方案[1.0～1.5 g／（m2·d），2次／日，连用3 d]。对于未达CR标准但白细胞计数(WBC)下降超过60%者，按原方案巩固化疗1个疗程。

1.2.2 NIC组治疗方法

NIC组患者采用姑息支持治疗，包括输血、羟基脲及使用Ara－C控制WBC水平。

1.2.3 监测及支持治疗

化疗期间定期检测患者血常规，监测心脏功能，适时给予预防感染及支持治疗。

1.3 观察指标及疗效判定标准

收集全部患者如下资料，行非遗传预后因素分析。

临床资料：患者的性别、年龄、病因、入院体力状况（PS）评分、合并症指数（CCI）评分。

入院时实验室资料：WBC、血红蛋白浓度（Hb）、血小板计数（PLT）、乳酸脱氢酶（LDH）水平、原始细胞比例、CD34表达水平。

治疗资料：治疗方案、治疗效果。其中入院体力状况评分采用ECOG评分标准（0～5分，分数越低，患者状况越好），并分为0～2分与3～4分两个级别。根据《血液病诊断及疗效标准》[7]评价化疗效果，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及未缓解（NR）。IC组患者接受化疗2个疗程后仍未达到CR或PR，为诱导治疗失败。

总生存期为入院确诊至随访截止或死亡时间，无复发生存期为接受诱导化疗后自达CR起到复发、死亡或随访截止时，早期死亡为治疗开始后4周内死亡。随访时间截至2015年12月31日。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计数资料采用χ2检验。生存时间（OS）比较采用Kaplan－Meier生存分析法，采用Log－Rank检验可能的非遗传预后因素。对存在统计学差异的因素采用Cox比例风险模型进行多因素分析。检验水准α设为0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

IC组患者接受诱导缓解治疗，其中49例接受IA化疗方案，30例接受DA化疗方案，33例接受CAG化疗方案。57例患者达CR，占50.89%，其中IA方案26例（53.06%），DA方案14例（46.67%），CAG方案17例（51.52%）；8例患者达PR，占7.14%；未缓解47例，占41.96%。57例CR患者中，1个疗程达CR39例，2个疗程达CR 18例；总缓解率为58.03%；中位生存期328 d（其中行IR，DA，CAG化疗方案患者的中位生存期分别为384，325，291 d），中位无复发生存期282 d；早期死亡5例，占4.46%。3种化疗方案CR及中位生存期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

NIC组患者接受姑息支持治疗，无缓解病例，中位生存期42 d；早期死亡23例，占41.07%。NIC组患者早期死亡率及中位生存期与IC组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

2.2 预后单因素分析

对13个可能影响预后的非遗传学因素进行检验，结果显示，性别、Hb、LDH、原始细胞比例、CD34表达结果与中位生存期之间无明显相关性（P＞0.05）；而年龄、病因、入院PS评分、入院CCI评分、入院WBC及PLT、治疗方案及治疗效果与患者预后生存期限有关（P＜0.05）。详见表2。

2.3 多因素生存分析

单因素分析显示，与治疗后生存期限相关的8个因素中，病因、入院PS评分、入院CCI评分、入院WBC水平、治疗方式与治疗结果为独立影响预后因素（P＜0.05）。详见表3。

表2 老年AML患者预后单因素分析

3 讨论

在本研究中，IC组112例患者中CR率为50.89%，总体缓解率为58.03%，中位生存期为328 d。与文献[8]中老年AML患者化疗完全缓解率45%～60%，中位生存期为5～10个月（150～300 d），较为一致。尽管有研究认为，相较DA化疗方案，IA化疗方案治疗老年AML缓解率更高，中位生存期更长[9－10]，但在本研究中，IA，DA及CAG 3种化疗方案在缓解率及中位生存期上无显著性差异（P＞0.05）。笔者认为，两种结论均存在小样本偏倚及多因素交叉影响。对于接受化疗的老年AML患者，由于存在多种因素共同决定化疗效果，而实际临床效果对比中很难消除这些因素的影响。因此，IA及DA化疗方案疗效是否存在差异有待进一步研究。NIC组56例患者早期死亡率为41.07%，明显高于IC组的14.46%（P＜0.01）；中位生存期仅为42 d，明显短于IC组的328 d（P＜0.01）。表明相比姑息治疗，化疗对老年AML患者效果更佳，可明显降低早期死亡率及延长生存期限。

表3 老年AML多因素Cox模型分析

本研究中共考察了13项非遗传因素与中位生存期的关系。单因素分析结果显示，年龄、病因、入院时临床状况、合并症、WBC、PLT、治疗方法及治疗效果为预后相关因素。但在Cox比例风险模型中，病因（继发性AML）、入院时WBC≥100×109／L、入院时临床状况（PS评分）为3～4分、合并症（CCI评分）≥2分、治疗方案（姑息治疗）及未达到缓解是影响老年AML患者预后的独立危险因素。笔者分析，继发性白血病患者多由骨髓增生异常综合征（MDS）发展而来，而MDS患者在治疗中多已使用抗肿瘤药物或化疗，原发病治疗手段多存在强致突变效应[11]，同时患者存在遗传易感性倾向，继发性白血病具有发展迅速且治疗反应差的特点[12]。而入院时WBC水平高可能与肿瘤负荷相关，其过度升高还可产生白细胞淤滞，导致患者出现呼吸困难、低氧血症、颅内出血[13－14]。入院时临床状况差及合并症较多2个因素之间存在一定的交叉性，由于化疗本身对机体正常功能存在一定的不良影响，而临床状况差意味着患者机能储备水平较低，对化疗伤害承受能力差[15]，同时心、肝、肺、肾等器官功能障碍既可影响患者耐受及药物清除效果，容易导致患者化疗期间出现抵抗力下降，发生严重感染[16]。常规思维认为，患者年龄越大，临床一般状况更差，合并症更多。但值得注意的是，年龄与临床状况、合并症之间并非线性关系。

本研究也证实，年龄并非影响老年AML预后的独立危险因素，加之患者存在个体差异性，如将年龄作为治疗方案选择依据及预后预测因子，难以最大限度延长患者的生存期限。建议拟订治疗方案时不用过多考虑年龄因素的影响。由于技术条件限制及部分病例资料不够完整等原因，本研究中并未对两组患者染色体核型及分子生物学进行对比分析，将在以后的研究中加以改进。

综上所述，对于老年AML患者，化疗相比姑息治疗能明显延长生存期限，而病因、入院时WBC计数、临床状况及合并症是影响老年AML患者预后的独立危险因素，应根据以上因素合理选择个性化化疗方案。

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Prognostic Exploration of Non－Genetic Factors in Elderly Patients with Acute M yeloid Leukemia

Hu Min，Li Xiaoming
（Department of Hematology，Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan，China646000）

Objective To explore the non－genetic factors which affected the prognosis in elderly patients who had acute myeloid leukemia（AML）.M ethodsVarious clinical parameters were analyzed retrospectively in 168 cases with AML.All patients′age were more than 60 years old and M3subtype was excluded.The patients were divided into the IC group and NIC group according to whether accepted chemotherapy.The IC group was treated by induction therapy while the NIC group was treated by palliative treatment.The clinical efficacy between two groups was compared，and the single factors analysis and multiple factors analysis were applied for all the non－genetic factors which were likely to affect the prognosis.ResultsIn the IC group，there was no significant difference of CR rate or median survival time among the patients treated with IA，DA or CAG chemotherapy regimens（P＞0.05）.There were significant differences in the median survival time and early mortality between the IC group and NIC group（P＜0.01）.Single factor analysis showed that patient survival time which was counted after treatment were connected with these factors such as age，pathogenesis，clinical status，complication，WBC，Plt，therapeutic method and therapeutic method（P＜0.05）.Cox proportional hazard model showed these factors，including the secondary leukemia，WBC≥100×109／L on admission，PS score of 3－4 points CCI scores≥2，palliative treatment andnon－receivedcompleteremission，weretheindependentriskfactorsaffectingtheprognosisinelderlypatientswithAML.ConclusionCompared with the palliative treatment，induction therapy shows the advantage of improving survival time and reducing early mortality for elderly patients with AML.Age should not be taken into account when choosing chemotherapy.It should be evaluated the etiology，clinical situation and other factors firstly and then apply layered treatment.

acute myeloid leukemia；elderly patients；non－genetic factors；induction therapy；prognosis

R363.2；R773.71

A

1006－4931(2017)01－0039－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.013

2016－09－18；

2016－10－25)

2016年度四川省教育厅科技项目[6ZA0190]。

胡敏（1984－），女，硕士研究生，医师，研究方向为白血病的诊断及治疗，（电子信箱）260339473＠qq.com。

李晓明，硕士研究生，研究方向为白血病的诊断及治疗，（电子信箱）lxm6358＠21cn.com。