胰岛素与榄香烯在葡萄糖注射液中的配伍稳定性考察

彭家志，何争民

（安徽省合肥市第二人民医院，安徽合肥 230001）

胰岛素与榄香烯在葡萄糖注射液中的配伍稳定性考察

彭家志，何争民

（安徽省合肥市第二人民医院，安徽合肥 230001）

目的考察10%葡萄糖注射液中榄香烯和胰岛素配伍后的稳定性。方法在室温、自然光下、12 h内，考察榄香烯－胰岛素－10%葡萄糖配伍液的外观、pH变化，以及配伍液中不溶性微粒的变化。采用高效液相色谱法考察配伍液中胰岛素含量的变化。结果配伍液在12 h内无浑浊、沉淀、气体产生，颜色、pH、不溶性微粒数等无明显变化，胰岛素含量无明显变化。结论在拟订实验条件下，胰岛素在10%葡萄糖注射液中与榄香烯配伍稳定。

胰岛素；榄香烯；配伍；稳定性；高效液相色谱法

榄香烯(elemene)是从天然中草药姜科植物温郁金(温莪术)Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling中提取获得的萜烯类化合物。大量试验研究和临床实践证实，榄香烯注射液具有广谱、高效、低毒等特点，广泛用于恶性胸腹腔积液、多种实体瘤及脑转移癌[1－3]。其药品说明书要求在临床应用时，仅能使用10%葡萄糖注射液（GS）稀释后静脉输注。但部分肿瘤患者伴有糖尿病，为防止其血糖升高，常在榄香烯与10%GS配伍液中加入胰岛素注射液。胰岛素为蛋白质类激素，稳定性较差，配伍榄香烯注射液后是否会影响其稳定性，以及注射液会不会发生性状变化，至今尚未见相关报道。本研究中对2种药物在10%GS中的配伍稳定性进行了考察，旨在为临床安全、合理用药提供依据。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agilent 1260型高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；KQ－500DB型数控超声仪（昆山市超声仪器有限公司）；GWJ－6型智能微粒检测仪（天大天发科技有限公司）；PHS－2C型pH计（成都世纪方舟科技有限公司）。

1.2 试药

榄香烯注射液（石药集团远大＜大连＞制药有限公司，规格为每支10 mL∶0.2 g，批号为H20110114）；胰岛素注射液（江苏万邦生化医药股份有限公司，规格为每支10 mL∶400 U，批号为21508203）；胰岛素对照品（中国食品药品检定研究院，批号为140720－200901）；10%葡萄糖注射液（安徽双鹤药业有限责任公司，规格为每瓶500 mL∶50 mg）；乙醇胺（上海润捷化学试剂有限公司)；磷酸、无水硫酸钠、盐酸、乙腈为色谱纯，均购于国药集团化学试剂有限公司；水为蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 胰岛素含量测定[4－5]

2.1.1 色谱条件

色谱柱：Teknokroma Kromasil C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；检测波长：214 nm；流动相：0.2 mol／L硫酸盐溶液(取无水硫酸钠28.4g，加水溶解并加磷酸2.7mL，用乙醇胺调节pH至2.3，定容至1 000 mL)－乙腈(74∶26)；流速:1.0 mL／min；柱温:40℃；进样量:20 μL。

2.1.2 溶液制备

按临床胰岛素和榄香烯配伍用药浓度，将16 U胰岛素注射液与20 mL榄香烯注射液同时溶解至500 mL 10%GS中，摇匀，即得供试品溶液。

2.1.3 方法学考察

干扰试验：模拟临床用药条件，配置含榄香烯0.8 g／L的10%GS溶液，按拟订色谱条件进样20 μL，记录色谱图，见图1。结果表明，榄香烯注射液与GS的存在不会影响胰岛素的含量测定。

图1 高效液相色谱图

标准曲线建立：称取胰岛素对照品，用稀盐酸溶液稀释成40 U／mL，作为母液。将母液用0.01 mol／mL的稀盐酸溶液稀释至0.100，0.050，0.030，0.025，0.015，0.005 U／mL，依次取上述溶液各20 μL进样，记录峰面积。以峰面积(A)为横坐标、浓度(C)为纵坐标进行线性回归，得回归方程C＝6.326 5×103A－3.958 4，r＝0.999 8(n＝6)。结果表明，胰岛素浓度在0.005～0.1 U／mL的范围内与峰面积呈良好的线性关系，见图2。

图2 胰岛素标准曲线

精密度试验：取0.1 U／mL配伍液连续进样6次，测定胰岛素峰面积。结果的RSD为2.41%（n＝6），表明仪器精密度良好。

稳定性试验：取2.1.2项下供试品溶液，分别于0，1，2，4，6，8，12 h时进样，测定峰面积。结果见表1，RSD为1.80%（n＝7），表明供试品溶液在12 h内稳定性良好。

表1 稳定性试验结果

重复性试验：按拟订方法制备6份供试品溶液，进样分析。结果的RSD为1.13%（n＝6），表明方法重复性良好。

加样回收试验：取已知浓度的供试品溶液，分别加入80.00%，100.00%，120.00%胰岛素注射液，进样测定，计算回收率。结果见表2。

2.2 配伍稳定性考察

模拟临床用药浓度，将16 U胰岛素注射液与20 mL榄香烯注射液同时溶解至500 mL 10%GS注射液中，摇匀，置室温下，于0，1，2，4，6，8，12 h时分别对其外观、pH、含量及微粒进行观察及测定。

表2 加样回收试验结果（n＝3）

外观：取洁净的10 mL具塞比色管，分别加入各配伍液10 mL，分别于0，1，2，4，6，8，12 h时观察配伍液外观变化，有无颜色、气体、沉淀、浑浊产生。结果在不同时间内，配伍液外观均澄清透明，无颜色、气体、沉淀、浑浊产生，与各原注射液相比也无差异。

pH：取配伍液分别于0，1，2，4，6，8，12 h时测定其pH，结果0，1，2，4，6，8，12 h时pH分别为6.30，6.28，6.31，6.30，6.29，6.32，6.31，表明榄香烯与胰岛素配伍液在12 h内pH稳定。

不溶性微粒：取配伍液于各时间点按2015年版《中国药典（四部）》[6]检测法中的光阻法检查微粒，结果见表3。可见，配伍液在不同时间内微粒无明显变化。

表3 配伍液不同时间的不溶性微粒数目（个／mL）

2.4 样品含量测定

按拟订色谱条件，分别取配伍液进样，记录峰面积，以0时刻含量为100.00%，观察不同时间点配伍液中胰岛素的含量变化情况，结果见表4。可见，胰岛素与榄香烯配伍后胰岛素含量在12 h内无明显变化。

表4 配伍液中胰岛素的含量测定结果（%，n＝3）

3 讨论

胰岛素具有多重重要的生理作用，主要用于增加葡萄糖的体内利用和血糖控制[7]。随着糖尿病发病率的迅速上升，以及患者应激性血糖的升高，临床对于合并肿瘤和糖尿病的患者常在抗肿瘤药物的葡萄糖配伍液中加入胰岛素，用以抵消葡萄糖载体溶液带来的血糖波动。此外，胰岛素的配伍使用降低了患者常规使用胰岛素导致低血糖的风险，同时减轻了患者肌肉、皮下注射胰岛素所带来的痛苦[8]。

榄香烯注射液由我国学者自主研发成功[9]，主要含有β－榄香烯，同时含有少量γ－榄香烯和δ－榄香烯。通过临床前试验研究和临床试验，已将其作为国家二类抗肿瘤新药上市，临床使用广泛。本研究中使用的榄香烯注射液为无色或微黄色透明注射液，与榄香烯注射乳剂稳定性不同，其说明书中要求仅能使用10%GS为溶剂，故对于临床合并肿瘤和糖尿病患者，使用榄香烯注射液时常与胰岛素配伍使用。

稳定性考察结果显示，发现榄香烯－胰岛素－10% GS配伍液在12 h内的外观、pH、不溶性微粒未见明显变化，且胰岛素含量未见变化。因此在本研究试验条件下，12 h内胰岛素在10%的GS中与榄香烯配伍稳定。考虑到抗肿瘤药物一般应现配现用[10]，虽考察了配伍液12 h内的稳定性，但还是建议临床一般应在配伍后6～8 h内滴完，以确保临床用药安全。

2015年版《中国药典(二部)》记载胰岛素含量检测方法为高效液相色谱法[4]，该方法检测条件明确，灵敏度高，重复性好。本研究中考察了胰岛素注射液在配伍液中含量的相对变化情况，结果检测峰分离度好，纯度高。

[1]华彬，毛春芹，陆兔林.莪术饮片质量标准研究[J].中国药业，2012，21(14)：28－30.

[2]黄汉昌，姜瑞瑞，张明贤. －榄香烯的分析检测方法及制备技术研究进展[J].中国现代应用药学，2011，28(2)：116－152.

[3]田峰奇，杜鹃.榄香烯注射液辅助治疗肺癌脑转移患者的临床疗效观察[J].中国医院药学杂志，2016，36(5)：395－421.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京：中国医药科技出版社，2015：1166.

[5]王晨，赵春杰，胡建平，等.注射用卡铂与胰岛素在葡萄糖注射液中的配伍稳定性[J].中国医院药学杂志，2010，30(21)：1860－1861.

[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典(四部)[M].北京：中国医药科技出版社，2015：114.

[7]林接玉，王燕，黄建勇.我院静脉用药调配中心普通胰岛素使用情况调查分析[J].中国药业，2014，23(7)：42－44.

[8]李雅静，王晨.注射用盐酸表柔比星与胰岛素在葡萄糖注射中的配伍稳定性考察[J].中国药师，2012，15(9)：1296－1298.

[9]汤秀红，秦叔逵，谢恬，等.榄香烯注射液抗肿瘤作用基础研究的现状和进展[J].临床肿瘤学杂志，2010，15(3)：266－273.

[10]魏润新，钱南萍，顾菲菲，等.临床药师对肿瘤科护理人员的用药教育[J].中国药业，2012，21(24)：94－96.

Compatible Stability of Insulin Injection Mixed with Elemene Injection in Glucose Infusions

Peng Jiazhi,He Zhengmin
(Hefei Second People′s Hospital,Hefei,Anhui,China230001)

Objective To observe the compatibility of insulin and elemene for injection in 10%glucose infusions(GS).MethodsThe changes in appearance,particles and pH of the mixture in 12 h at ambient temperature and natural light condition were observed.The concentration of insulin was determined by HPLC.ResultsNo obvious changes in appearance,color,gas,precipitation,turbidity or the number of insoluble particles were shown.The content of insulin in 12 h was kept stable.ConclusionInsulin injection mixed with elemene injection in 10%GS is stable in 12 h under the testing conditions.

insulin;elemene;compatibility;stability;HPLC

R969.2；R979.1；R977.1＋5

A

1006－4931(2017)01－0013－03

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.004

2016－08－11；

2016－10－19)

彭家志（1984－），男，硕士研究生，主管药师，研究方向为医院药学，（电子信箱）124050746＠qq.com。