不同治疗方案在AML患者中的疗效比较

任 羽，贺爱军，葛繁梅

（延安大学附属医院血液科，延安 716000）

不同治疗方案在AML患者中的疗效比较

任 羽，贺爱军，葛繁梅

（延安大学附属医院血液科，延安 716000）

目的：探析成人初治急性髓系白血病（AML）治疗中柔红霉素+阿糖胞苷诱导化疗（DA方案）与阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素（IA方案）的临床价值。 方法：分析2013年3月～2016年4月在我院接受治疗的72例成人初治AML患者的临床资料。根据诱导化疗方案的不同可以将入选者分成DA组（34例）和IA组（38例）两组。比较两组患者的基线资料、治疗效果、安全性以及生存状况。结果：两组患者的基线资料无显著差异。IA组1、2个疗程后的总有效率均明显高于DA组。两组患者化疗后均出现感染、恶心呕吐以及骨髓抑制等副反应，且均可耐受。DA组患者的CR复发率（61.3%）比IA组（83.3%）高，差异无统计学意义；中位生存时间（1.8年）比DA组（1.2年）长。结论：与DA方案相比，IA方案治疗初治成人AML的疗效更为突出，临床上值得进一步推广和应用。

急性髓系白血病；去甲氧柔红霉素；柔红霉素；阿糖胞苷；临床价值

作为血液系统的恶性肿瘤疾病之一的急性髓系白血病（AML），其临床主要表现为贫血、出血、发热等，是髓系细胞不断恶性增殖所致，其致死率较高，目前主要通过诱导化疗、巩固强化的方式进行治疗，选取适当的化疗药物对AML患者的治疗十分重要［1，2］。目前，柔红霉素+阿糖胞苷诱导化疗（DA方案）是AML的标准治疗方案，有研究资料结果显示其对成人AML的缓解率高达60%-80%［3］，然而患者用药治疗后的生存期短、复发率高，临床疗效尚需提高。食品和药物管理局（FDA）1990年批准AML患者可以用去甲氧柔红霉素进行治疗，且阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素（IA方案）的缓解率高达70%-90%［4］。目前DA方案和IA方案是临床上的争论焦点，本文旨在通过对上述两种化疗方案用于初治成人AML患者中的治疗效果的对比，探析其各自的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 分析2013年3月～2016年4月在我院接受治疗的72例成人初治AML患者的临床资料。入选者均符合《血液病诊断及疗效标准》（第三版）中AML的诊断标准，其中男40例，女32例，平均（42.6± 2.7）岁。根据诱导化疗方案的不同可以将入选者分成DA组（34例）和IA组（38例）两组。所有研究对象均为自愿参加本次研究，并签署相关的知情同意书。

1.3 统计学方法 本研究中的数据均采用SPSS19.0软件进行分析。数据计量以均数±标准差（±s）形式表示，比较采用t检验和卡方（χ2）检验。我们定义P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 本研究共纳入研究对象72例，其中DA组34例，IA组38例。表1结果提示两组患者的基线资料（包括年龄、性别、临床表现及血常规等）无显著差异（P＞0.05）。

2.2 两组患者的治疗效果 表2结果提示1个疗程后，DA组患者的总有效率（55.9%）显著低于IA组（84.2%）（P＜0.01）；2个疗程后，DA组患者的总有效率（61.8%）显著低于IA组（92.1%）（P＜0.01）。

1.2 研究方法 主要试剂：浙江海正药业股份有限公司生产的批号为H33020925的柔红霉素；国药一心制药有限公司生产的批号为H20055127的阿糖胞苷；辉瑞制药有限公司生产的批号为H20040600的去甲柔红霉素。

DA组：第1-3d，柔红霉素以静脉滴注的形式每天滴注30-40mg/m2，第1-7d，每天同时滴注100-200 mg/ m2的阿糖胞苷，分两次进行。

IA组：第1-3d，每天静脉滴注剂量为6-8 mg/m2的去甲柔红霉素，第1-7d，每天同时滴注100-200 mg/m2的阿糖胞苷，分两次进行。

在诱导化疗期间，两组患者均接受B超、胸片、心电图、骨髓穿刺、肝肾功能、心肌酶学及血常规等一系列检查，总共1-2个疗程，期间2-3周的间歇时间。

巩固支持：患者如果经诱导化疗治疗后部分缓解或者完全缓解，则将该方案继续进行1-2个治疗疗程，后采用标准联合方案（如大剂量的EA、HA、MA及Ara-c等进行巩固）。支持措施有血小板输注、抗感染、口腔护理以及营养支持等。

疗效评估：患者临床症状完全消失，且血象白细胞分类中没有幼稚细胞，血小板（PLT）＞100×109/L，血红蛋白（Hb）＞100g/L，中性粒细胞大于1.5×109/L，骨髓象正常部分者完全缓解（CR）；骨髓象、血象及临床症状中有两项未能达到CR标准者为缓解（PR）；骨髓象、血象及临床症状均未能达到标准者为未缓解（NR）。总有效率为部分缓解率与完全缓解率之和。根据世界卫生组织（WHO）对抗癌药物的不良反应评估标准对参与此次研究的患者进行安全性评估。随访3年，主要调查两组患者的生存和复发情况。

表1 两组患者的基线资料比较

表2 两组患者的治疗效果比较

2.3 两组患者的安全性情况 两组患者接受化疗后均出现恶心呕吐、感染及骨髓抑制等副反应现象，其中感染率均为100%（包括泌尿系统、皮肤、上呼吸道、肺部及口腔等），且中性粒细胞均缺乏。表3结果提示两组患者的副反应持续时间、PLT＜20×109/L的患者例数、PLT恢复时间及消化道副反应发生率均无显著差异（P＞0.05）。通过停药及对症处理，两组患者的副反应现象均可缓解，且不会显著影响此次化疗治疗。

表3 两组患者的安全性比较

2.4 两组患者的生存状态 表4结果提示DA组患者的CR复发率（61.3%）比IA组（83.3%）高，差异无统计学意义（P＞0.05）；中位生存时间（1.8年）比DA组（1.2年）长（P＜0.05）。

表4 两组患者的CR复发率比较

3 讨论

急性髓系白血病（AML）属于恶性血液系统肿瘤［5］，主要采用诱导缓解结合巩固维持的治疗模式。目前AML的诱导化疗标准方案主要为蒽环类抗肿瘤药+阿糖胞苷。据报道，此类化疗方案有着60%-80%的完全缓解（CR）率［6］。大量研究结果显示，蒽环类药物一旦进入细胞，其即可嵌入至DNA中，对DNA二级结构进行破坏，同时会对拓扑异构酶Ⅱ进行有效抑制，对DNA三级结构进行破坏，有效杀伤白血病细胞［7，8］。阿糖胞苷对细胞增殖具有一定的干扰作用，主要以抑制DNA聚合酶的形式来发挥作用，此药在急性粒细胞白细胞（M2a）患者中有确切的治疗效果［9］。

本实验结果显示，柔红霉素+阿糖胞苷诱导化疗（DA方案）的有效率和CR率差于阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素（IA方案），IA组患者2个疗程治疗后的CR率达81.6%（31/38），与国内相关报道结果吻合［10］，而DA组患者2个疗程治疗后的CR率为52.9%（18/34），此结果比国内相关报道结果略低一些［11］。有学者发现，DA方案的缓解率虽然较好，但是其复发率比较高，患者5年生存率仅30%-40%；而IA方案的CR率高达70%-85%，患者5年生存率为40%-50%，提示DA方案的近远期疗效不及IA方案［12］。从化学结构性质看，IA方案中的去甲氧柔红霉素的亲脂性比DA方案中的柔红霉素好，故前者穿透细胞膜相对更容易，且进入肿瘤细胞后可以更好地发挥其自身的抗肿瘤活性［13］。前者进入血液后，会形成去甲氧柔红霉素醇，此化合物也有着抗肿瘤活性，且血浆半衰期为40-70h，加之骨髓细胞和核细胞的浓度较高，使抗肿瘤效果更加显著［14］。有研究资料结果显示，去甲氧柔红霉素不会诱导P糖蛋白，故与柔红霉素不会形成交叉耐药性［15］。本研究发现，IA组患者的生存期明显比DA组长，且CR复发率也比DA组优秀，提示IA方案长期疗效比DA方案有效。当然有些研究结果［16，17］截然不同于本研究结果，推测可能是由于去甲氧柔红霉素具有的细胞毒性明显高于柔红霉素，且其对正常细胞同样具有具有很大的细胞毒性，感染以及骨髓抑制等并发症使临床效果显著受限所致。本研究发现，两组患者都会出现感染、骨髓抑制以及其它一些不良反应，其中DA组患者的消化道不良反应的发生率显著比IA组高，提示IA方案的细胞毒性相对较强，但通过对症支持、营养支持及感染等措施可以有效缓解和控制上述副反应［18］，说明在两种方案实施过程中和患者术后的生存期提高方面，支持治疗十分重要。

总之，DA方案治疗成人初治AML患者的近远期疗效不及IA方案，且支持治疗史IA方案能否顺利进行的关键，在临床上值得大力推广与应用。

［1］ Pigneux A, Harousseau JL, Witz F, et al. Addition of lomustine to idarubicin and cytarabine improves the outcome of elderly patients with de novo acute myeloid leukemia: a report from the GOELAMS［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(18): 3028-34.

［2］ 王桂云, 阎丽华, 陈兆红, 等. 急性白血病患儿与血清 IL-10、IFN-γ水平的相关性［J］. 湖南师范大学学报(医学版), 2015, (2): 91-93.

［3］ von NC, Reinhardt D, Sander A, et al. Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(16): 2682-9.

［4］ Klco JM, Miller CA, Griffith M, et al. Association Between Mutation Clearance After Induction Therapy and Outcomes in Acute Myeloid Leukemia［J］. JAMA, 2015, 314(8): 811-22.

［5］ 田英, 周秀田, 童平珍, 等. ADFMChR诱导人急性髓性白血病HL-60细胞分化［J］. 湖南师范大学学报(医学版), 2009, 6(1): 23-26.

［6］ Appelbaum FR. Chemotherapy: Lo and behold, a role for lomustine in acute myeloid leukemia?［J］. Nat Rev Clin Oncol, 2010, 7(11): 619-21.

［7］ 姚红霞, 林丽娥, 唐瑞梅, 等. 去甲氧柔红霉素或柔红霉素联合阿糖胞苷诱导治疗急性髓系白血病的疗效比较［J］. 白血病·淋巴瘤, 2011, 20(7): 424-425.

［8］ 丁艳, 张晓玲, 徐浩, 等. 去甲氧柔红霉素和柔红霉素诱导急性髓系白血病疗效比较［J］. 齐齐哈尔医学院学报, 2013, 34(21): 3170-3171.

［9］ 任翠爱, 崔景英, 徐文君, 等. 循环应用CAG和IA方案治疗老年急性髓性白血病的临床观察［J］. 中华肿瘤防治杂志, 2010, 17(17): 1365-1367.

［10］ 钱思轩, 李建勇, 吴汉新, 等. 标准剂量去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷持续静脉点滴治疗急性髓系白血病［J］. 中国实验血液学杂志, 2009, 17(1): 209-213.

［11］ 冷芸, 陈文明, 李利红, 等. 去甲氧柔红霉素与柔红霉素方案对初治白血病疗效比较［J］. 临床血液学杂志, 2008, 21(5): 488-490.

［12］ Bertoli S, Bérard E, Huguet F, et al. Time from diagnosis to intensive chemotherapy initiation does not adversely impact the outcome of patients with acute myeloid leukemia［J］. Blood, 2013, 121(14): 2618-26.

［13］ Emerenciano M, Meyer C, Macedo-Silva ML, et al. Backtracking to birth of the NUP98-HOXD13 gene fusion in an infant acute myeloid leukemia［J］. Leukemia, 2011, 25(7): 1192-4.

［14］ Varadarajan R, Licht AS, Hyland AJ, et al. Smoking adversely affects survival in acute myeloid leukemia patients［J］. Int J Cancer, 2012, 130(6): 1451-8.

［15］ Tang W, Fan X, Wang L, et al. Busulfan and fludarabine conditioning regimen given at hematological nadir of cytoreduction fludarabine, cytarabine, and idarubicin chemotherapy in patients with refractory acute myeloid leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation: a single arm pilot consort study［J］. Medicine(Baltimore), 2015, 94(15): e706.

［16］ 郑彤, 温志震, 杜转敏, 等. MA与DA方案初治急性髓系白血病的系统评价［J］. 医学研究杂志, 2009, 38(9): 53-57.

［17］ Usui N, Takeshita A, Nakaseko C, et al. Phase I trial of gemtuzumabozogamicin in intensive combination chemotherapy for relapsed or refractory adult acute myeloid leukemia(AML): Japan Adult Leukemia Study Group(JALSG)-AML206 study［J］. Cancer Sci, 2011, 102(7): 1358-65.

［18］ Asano H, Yamamoto G, Hosoi M, et al. Complete molecular remission in refractory acute myeloid leukemia with MLL/AF9 treated with gemtuzumab ozogamicin［J］. Leuk Res, 2010, 34(7): e152-3.

The comparison of efficacy of different therapeutic strategies in adult acute myeloid leukemia patients

Ren Yu, He Ai-jun, Ge Fan-mei
(Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an 716000, China)

Objective Our retrospective study was aimed toanalyze the clinical value of cytarabine+ daunorubicin(DA scheme)and cytarabine+ darubicin(IA scheme)in treating the adult acute myeloid leukemia(AML)patients. Methods Clinical data of 72 adult patients with AMLreceived treatment at our hospitalfrom March, 2013 to April, 2016 was retrospectivelyanalyzed. Patients included were divided into two groups according to the treatment, DA group(34 cases)and IA group(38 cases). The general information, therapeutic efficacy, safety and survival of patients in two groups were compared. Results The general information in two groups had no statistical difference. The complete remission rate after 1, 2 course of treatment in IA group were obviously higher than those in DA group. The side effects of patients in two groups after chemotherapy included bone marrow suppression, infection nausea and vomiting, which the patient could tolerate. The recurrence of CR in DA group(61.3%)was higher than that(83.3%)in IA group. The survival time in IA group(1.8 years)was longer than that(1.2 years)in DA group . Conclusion Comparing to the DA scheme, the IA scheme has better curative effect in treating the adult patients with AML. It’s worth promoting.

acute myeloid leukemia(AML); darubicin; daunorubicin; cytarabine; clinical value

R733.71

A

1673-016X（2017）01-0095-04

2016-00-00

任羽，E-mail：735690074@qq.com