神经节苷脂防治奥沙利铂周围神经毒性临床观察

杨宏山++李俊+++贾晓艳

[摘要]目的 探讨神经节苷脂对奥沙利铂化疗后所致的周围神经毒性的临床疗效。方法 选取2014年7月～2016年7月我科收治的接受以奥沙利铂为主化疗方案的恶性胃肠道肿瘤患者78例，将其分为实验组40例和对照组38例。实验组在每周期奥沙利铂化疗同时应用神经节苷脂，对照组在每周期化疗的同时应用呋喃硫胺。两组均化疗21 d为1个周期。观察化疗4个周期后神经毒性的发生情况并进行比较。结果 两组均未发生Ⅳ级周围神经毒性；实验组Ⅱ级和Ⅲ级周围神经毒性发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者化疗总有效率、化疗相关不良反应发生率、疾病控制率、中位无进展生存时间等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 神经节苷脂有较好的预防奥沙利铂所致周围神经毒性的作用，且既不影响化疗的疗效也未增加治疗相关性不良反应。

[关键词]周围神经毒性；神经节苷脂；奥沙利铂

[中图分类号] R246.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）02（c）-0080-03

Efficacy of ganglioside in preventing and reducing chronic sensory neurotoxicity of Oxaliplatin

YANG Hong-shan LI Jun JIA Xiao-yan

Department of Medical Oncology，Affiliated Xiaogan Hospital of Wuhan University of Science and Technology，Xiaogan 432000，China

[Abstract]Objective To observe the efficacy of ganglioside in preventing and reducing chronic sensory neurotoxicity of oxaliplatin.Methods 78 patients after gastric and colonrectal cancer resection from July 2014 to July 2016 of Department of Oncology，receiving oxaliplatin-based chemotherapy were divided into treatment group（n=40） and control group（n=38）， the treatment group was given the ganglioside at the same time in each cycle of Oxaliplatin chemotherapy，the control group was used furan thiamine in each cycle of chemotherapy at the same time.21 days for a cycle in two groups.After chemotherapy，the neurotoxity evaluation，chemotherapeutic effect and adverse reactions were performed and compared.Results There was no Ⅳ magnitude peripheral nerve toxicity in the two groups.The Ⅱ and Ⅲ incidence of The peripheral nerve toxicity of experimental group was lower than that of control group （P<0.05）.The total effective rate of chemotherapy，the incidence of chemotherapy related adverse reactions，disease control rate，the median progression-free surial were compared，there was no statistically significant difference（P>0.05）.Conclusion Ganglioside has better prevent the toxic effects of oxaliplatin into caused by peripheral nerve，and does not affect the curative effect of chemotherapy has not increased treatment-related adverse reactions.

[Key words]Periphery neurotoxicity；Monosialoganglioside；Oxaliplatin奧沙利铂（Oxaliplatin，OXA）作为铂类第三代化疗药，目前广泛用于胃肠道肿瘤、胰腺癌、胆系肿瘤等疾病中，其血液学毒性和胃肠道反应发生率较低，剂量限制性毒性是周围神经毒性，包括急性神经毒性和累积性神经毒性，发生率达70%～90%。主要表现为外周感觉神经病变，通常遇冷即发，具体可为肢体感觉异常或感觉障碍，可伴有痛性痉挛。临床上用于防治奥沙利铂神经毒性的药物主要有B族维生素、还原型谷胱甘肽、钙镁合剂、卡马西平、中药制剂等，但治疗效果均欠理想。神经节苷脂是一种从神经节细胞分离出来的鞘糖脂，能促进神经细胞再生，目前主要用于中枢神经损伤性疾病和糖尿病引起的周围神经病变。本研究探讨神经节苷脂防治奥沙利铂致周围神经毒性的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年7月～2016年7月在我科行术后辅助化疗的结直肠癌和胃癌术后患者78例。其中男46例，女32例；年龄33～74岁，中位年龄55岁；所有患者均经病理组织学检查明确为恶性肿瘤；均排除明显肝肾功能异常、脑转移、严重糖尿病、中枢神经系统疾病或明显精神障碍。将患者分为实验组40例和对照组38例。由于目前神经节苷脂还不是防治化疗药物所引起神经毒性的标准方法，本研究经我院医学伦理委员会批准，在治疗前与所有患者及其家属获得充分沟通并签署知情同意书。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者均采用FOLFOX6或XELOX方案化疗。FOLFOX6方案：奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：13101011）85 mg/m2溶于5%葡萄糖溶液500 ml，静脉滴注3 h，d1；亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：13112221）400 mg/m2溶于生理盐水500 ml，静脉滴注2 h，d1；氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，批号：041101）2400 mg/m2，持续静脉泵输注48 h，每2周重复。XELOX方案：奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，d1；卡培他滨（江苏正大天晴药业股份有限公司，批号：130307132），1500 mg/m2，分2次口服，d1～14；每3周重复。实验组：在奥沙利铂化疗每周期同时加用神经节苷脂（齐鲁制药有限公司，批号：4050051FN）40 mg溶入5%葡萄糖溶液或生理盐水250 ml，静脉滴注，化疗前1 d、化疗当日及第2天。对照组：呋喃硫胺片（杭州民生药业集团有限公司，批号：T13J533）50 mg，3次/d，与首次使用奥沙利铂当日开始口服至末次奥沙利铂使用后1个月。

1.3 评价标准

奥沙利铂的神经毒性评价标准采用Levi专用感觉神经毒性分级标准[1]。①0级：无；②1级：1周内可完全消退的感觉异常或迟钝；③2级：感觉异常或迟钝，3周内可完全消退；④3级：感觉异常或迟钝，3周内不能完全消退；⑤4级：感觉异常或迟钝，伴有功能障碍。

姑息化疗患者的疗效采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0版，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和疾病进展（PD），统计客观有效率（RR=CR+PR）、疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）和中位无进展生存时间（PFS）。

两组患者的化疗相关性不良反应参照《抗肿瘤药物亚急性毒性反应分度标准》[2]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行分析，两组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，中位PFS采用Kaplan-meier进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1两组患者化疗后周围神经毒性情况的比较

两组患者均完成4个周期化疗，均未出现Ⅳ级周围神经毒性反应，实验组Ⅱ级和Ⅲ级周围神经毒性发生率低于对照组，两组周围神经毒性情况比较，差异有统计学意义（P<0.05

2.2两组患者化疗相关性不良反应发生率的比较

两组患者各级中性粒细胞减少、恶心、呕吐、血红蛋白减少、腹泻发生率相似，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。在采用XELOX方案治疗的患者中未观察到手足综合征的发生，可能与卡培他滨给药剂量较低有关。

2.3两组患者治疗效果的比较

在较短的观察、随访时间内未观察到肿瘤复发中位时间。实验组中CR 3例，PR 6例，SD 16例，PD 15例；对照组CR 2例，PR 3例，SD 19例，PD 14例。两组RR和DCR比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。观察组PFS为5.4个月，对照组为4.6个月，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

周围神经毒性包括急性神经毒性和累积性神经毒性，是奥沙利铂的剂量限制性毒性[3-4]，严重影响患者生活质量，目前尚无有效的防治方法[5-6]。

奥沙利铂所致的周围神经毒性的机制有电压门控性Na+通道障碍、轴突神经病变、脊神经后根神经节损伤、神经生长因子下调等学说[7-9]。防治奥沙利铂神经毒性的药物中钙镁合剂被证实有效，但由于它可能通过螯合奥沙利铂代谢产物中的草酸盐而降低奥沙利铂的治疗效果[10]，美国2008年NCCN指南已不建议使用钙镁合剂来预防奥沙利铂的神经毒性。因此本研究选用临床上最常用的B族维生素中的长效维生素B1（呋喃硫胺片）作为对照药物。

神经节苷脂是正常细胞膜的组成成分[11]，具有以下作用：①通过增加细胞膜上Na+-K+-ATP酶、Ca2+/Mg2+-ATP酶活性稳定细胞膜结构和功能[12]；②促进神经组织再生和恢复，改善神经传导；③调节相关基因表达，抑制细胞凋亡，促进受损神经细胞的代谢；④减少自由基对神经细胞的损伤，对损伤后继发性神经退化起到保护作用[13-14]；⑤与神经细胞膜结合后增强神经增长因子的功能，促进神经再生；⑥降低兴奋性氨基酸的神经毒性作用，抑制其受体的病理性兴奋。神经节苷脂的以上神经保护机制针对奥沙利铂的急慢性神经毒性产生的各个方面而不影响其抗肿瘤机制，所以理论上不影响奥沙利铂的抗肿瘤效果[15]。

本研究结果显示，神经节苷脂与B族维生素比较，能降低奥沙利铂所致周围神经毒性且化疗相关性不良反应发生率相似，显示神经节苷脂不会增加化療的不良反应。疗效方面，实验组和对照组在较短的观察、随访时间内RR、DCR、PFS等比较，差异均无统计学意义，初步证实神经节苷脂不影响奥沙利铂抗肿瘤效果，但本研究样本量少，观察时间较短，尚需大样本随机双盲实验进一步验证。

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（收稿日期：2016-12-20 本文編辑：顾雪菲）