甘草抗病毒作用及化学基础研究进展

吕志强++刘啸风++丁连翠++王辉明++潘冬琦++田景振

[摘要]甘草是一种常用的补益类中药，对多种病毒具有抑制作用。本文对甘草抗病毒作用及物质基础进行归纳总结，发现甘草在抗病毒方面应用广泛，但是对于甘草抗病毒作用的物质基础及作用机制不够完善、不够统一。通过对甘草抗病毒及物质基础文献的整理分析，建议采用多组分、多机制、多途径的思路对其进行研究，为甘草开发成抗病毒新药提供更广泛的理论基础。

[关键词]甘草；抗病毒；化学基础；综述

[中图分类号] R285.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）02（c）-0022-04

Research progress on antiviral effects and chemical basis of Glycyrrhiza

LYU Zhi-qiang1 LIU Xiao-feng2 DING Lian-cui3 WANG Hui-ming1 PAN Dong-qi1 TIAN Jing-zhen4▲

1.Drug Procurement Office，Affiliated Hospital of Qingdao University，Shandong Province，Qingdao 266000，China；2.Department of Gynaecology，Haici Medical Group of Qingdao City，Shandong Province，Qingdao 266000，China；3.Qingdao Hotel Management College，Shandong Province，Qingdao 266000，China；4.College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong Province，Jinan 250355，China

[Abstract]Glycyrrhiza is a common used tonic Chinese herbal tonics，it has inhibitory effect on a variety of viruses.This paper summarized the antiviral effects of Glycyrrhiza and material basis and found Glycyrrhiza was widely used in anti-virus effects，but for substance basis and mechanism is not perfect，lack of unity.Through the collation of Glycyrrhiza antiviral and material basis of literature analysis，proposed by multi group，mechanism，much in the way of thinking of the research，for development into antiviral drugs provides the theoretical basis for more extensive.

[Key words]Glycyrrhiza；Anti-virus；Chemical basis；Review甘草始载于《神农本草经》，被列为上品。《中国药典》2015年版[1]收载甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glyeyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glyeyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎，味甘，性平，归心、肺、脾、胃经，具有补脾益气、清热解毒、止咳祛痰、缓急止痛、调和诸药等功效。

文献报道，甘草具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗癌等多种活性，对病毒不仅有直接灭活作用，并能抑制病毒的吸附作用，常用的抗病毒药利巴韦林因副作用较多，且小剂量短疗程治疗效果不佳，导致其使用具有争议性，而甘草具有高效低毒的特点，且临床上应用广泛，但是由于当前对其抗病毒作用的化学基础及作用机制尚不够完善、统一，所以总结其抗病毒的化学基础及作用机制对甘草的临床应用尤为重要。经过大量的文献整理，其主要有以下几点。

1抗HIV病毒

HIV为人类免疫缺陷病毒，人体感染HIV后会导致AIDS，目前主要通过抑制病毒增殖和提高机体免疫力来治疗AIDS，而这正是中医药治疗疾病的优势。近年来，随着对HIV病毒研究的深入，有关甘草抗HIV病毒作用的研究和应用也取得巨大进展，大量药理实验显示，甘草有很强的抑制HIV病毒增殖和提高免疫力的能力，而这正是治疗HIV的关键。

中科院昆明植物所筛选出150多种对抗HIV病毒的中草药，其中甘草所含的甘草甜素具有诱导干扰素，增强NK细胞的功能，并能抑制HIV的复制。Takei等[2]的研究显示，甘草甜素能抑制R5HIV病毒，并能抑制CCL2或IL-10辅受体CCR5的表达。

文献研究显示，甘草的抗HIV作用与其浓度有关。Cherng等[3]的研究显示，预先给予略低于有效量的甘草甜素，可大大增强抑制UV导致的HIV-1基因表达作用，而且这种抑制作用呈剂量相关。甘草吡喃香豆素和浓度为20 mg/L的甘草查尔酮A都能抑制HIV诱导的巨细胞形成。

现在以甘草为主的制剂和复方在AIDS临床中正发挥着巨大作用，主要代表有甘草甜素注射液、连云港一制药厂的“克艾可”、理中汤、“中研”系列、“艾泰定”等。王家骅等[4]用“克艾可”治疗60例AIDS患者，症状得到改善。

2抗SARS病毒

SARS即传染性非典型肺炎，世界卫生组织命名为重症急性呼吸综合征，是由SARS冠状病毒引起的急性呼吸道传染病，至今尚无肯定疗效的药物治疗，但甘草酸苷在治疗SARS方面却取得一定成效。陆海英等[5]的研究顯示，使用复方甘草酸苷治疗非典型肺炎可降低激素使用量，改善和缓解SARS患者的干咳、胸闷、气短、关节痛等症状，能有效抑制SARS相关病毒的复制。陈宇萍等[6]采用复方甘草酸苷注射液治疗传染性非典型肺炎，取得较好效果，且其不良反应少。吴赤红等[7]报道，复方甘草酸苷治疗SARS患者后，患者胸片改善50%，恢复期患者胸片完全吸收、好转例数多于对照组。

3抗单纯疱疹病毒-1（HSV-1）

单纯疱疹病毒（HSV）是最早发现的人类疱疹病毒，能引起人类多种疾病，如脑炎、角膜结膜炎和龈口炎等。研究显示，疱疹脑炎小鼠腹腔注射甘草甜素后，可抑制小鼠大脑HSV-1复制，同时也可增加其存活率[8]。在体外环境下，一些生理性蛋白（如溶菌酶和乳铁蛋白）在体液浓度下能提高甘草酸的抗疱疹病毒能力。此外，赵艳丽等[9]通过对HSV-1体外抗病毒活性研究，发现不同浓度的阿昔洛韦片剂和复方甘草酸苷注射液对HSV-1四种作用模式的病毒抑制率呈浓度及时间依赖性。

4抗带状疱疹病毒（VZV）的作用

儿童初次感染VZV引起水痘，恢复后病毒潜伏在体内，少数患者在成人后病毒再发而引起带状疱疹。我国有学者研究显示，甘草甜素能够抑制VZV的增殖；张剑锋等[10]的研究显示，甘草酸对疱疹病毒群VZV感染人群有明显的抑制作用。体外试验显示，使99%以上的VZV失活仅需2 mg/ml甘草酸溶液。

在联合用药方面，路立新[11]的研究发现，阿昔洛韦联合复方甘草酸苷治疗带状疱疹效果显著，可有效加速患者病情康复。而赵丹等[12]应用复方甘草酸苷联合龙胆泻肝丸治疗带状疱疹效果明显，可防止复发。另外，李凯等[13]采用复方甘草酸苷联合阿昔洛韦治疗带状疱疹及后遗神经痛，效果确切，能够缩短病程。

5卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）

KSHV是一种重要的人类肿瘤病毒，其与卡波西肉瘤、多中心卡斯特曼病等恶性疾病的发生密切相关。一般而言，药物对潜伏期的病毒感染疗效甚微，但Cohen等[14]的研究显示，甘草甜素可抑制病毒潜伏蛋白合成，诱导感染细胞凋亡，阻断潜伏期KSHV病毒再复制。Curreli等[15]的研究也显示，甘草次酸可终止KSHV的复制，诱导KSHV潜伏感染的细胞凋亡，其作用机制可能是通过下调与潜伏相关的核抗原（LANA）活性以及上调病毒周期蛋白表达。

6抗呼吸道合胞病毒（RSV）

RSV感染是引起婴幼儿病毒性支气管炎、肺炎而导致死亡的常见病，近年来又发现RSV是导致老年人和免疫抑制成人群的呼吸道感染的重要原因。目前对RSV的防治尚无理想的疫苗和药物，因此抗RSV药物成为近年来的研究热点，且已取得一定进展。

大量的研究显示，甘草抗RSV的活性成分并不是甘草多糖和甘草酸。蔡旭玲等[16]得到的甘草HPD750水部位具有明显的抗RSV活性，主要成分可能是生物碱、香豆素类或多种有机酸等物质，而非甘草酸和多糖类物质。张建军等[17]制备得到一种新的抗病毒物质GX，其对RSV的复制有明显的抑制作用，经测定，初步验证GX不是甘草酸和甘草多糖。刘鑫妍等[18]观察到GC3-1-4对RSV的活性均有明显抑制作用，而对GC3-1-4进行molish反应成阴性，提示其不是甘草多糖。

文献研究显示，甘草的抗病毒作用与其药物剂量有关。刘鑫妍等[18]的研究显示，甘草抗病毒有效部位GC3-1-4对RSV的抑制作用随药物剂量的增加而增加。近年来，学者们对甘草抗RSV的作用机制也进行了广泛的研究。张建军等[17]发现GX对RSV的抑制作用是多途径的，不仅可以直接灭活病毒，而且对于病毒复制的各个时期均有一定的抑制作用。黄筱钧[19]的研究显示，甘草在体外既能干扰RSV的吸附、生物合成过程，明显抑制RSV的增殖，又能直接杀伤RSV，阻断RSV感染。

7对肝炎病毒的作用

在肝炎的治疗中，甘草酸对肝炎病毒细胞表面抗原分泌有良好的抑制作用，能有效地保护肝细胞免受破坏。

近年来应用甘草酸苷治疗慢性肝炎取得了良好的效果。高学松[20]通过研究复方甘草酸苷改善慢性乙型肝炎患者肝脏炎症的机制，发现其作用机制可能是通过抑制MCP-2的表达，从而抑制巨噬细胞、NK细胞向受损肝细胞迁移，也有可能通过调节ENA-78增强抗病毒的疗效；而陈军[21]采用复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎患者66例，发现用复方甘草酸苷治疗的患者的临床症状、体征明显改变。

在联合用药方面，王林伦等[22]采用阿德福韦酯联合复方甘草酸单铵S治疗慢性乙型肝炎，发现两种药物联用具有抑制HBV和减轻肝细胞炎症坏死的作用；而余新华[23]采用复方甘草酸苷联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎效果显著，起效快，能够迅速抑制病毒复制。

8抗过敏性紫癜及麻疹

8.1过敏性紫癜

过敏性紫癜是一种主要以侵犯毛细血管为特征的变态反应性疾病，临床以皮肤紫癜為主要表现，常伴有关节疼痛、腹痛及不同程度的肾脏损伤。朱红娟等[24]使用复方甘草酸苷注射液辅助治疗小儿过敏性紫癜，其能使病程缩短，症状得到较快缓解，疗效肯定；而张佩丽等[25]使用复方甘草酸苷治疗单纯性过敏性紫癜显效快，治愈率高，安全有效。

8.2麻疹

麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道传染病。机体在受到麻疹病毒刺激后引发全身性迟发性变态反应，引起病变处的麻疹病毒通过单核细胞浸润组织器官，引起组织坏死和血管炎性病变。简希尧等[26]采用利巴韦林联用复方甘草酸苷治疗重型麻疹患者治疗效果显著，不良反应发生率低；而贾彦如等[27]采用复方甘草酸苷注射液治疗慢性荨麻疹的治愈率高，能够缩短病程。

9抗小儿病毒

9.1疱疹性口腔炎

疱疹性口腔炎系单纯疱疹病毒Ⅰ型感染所致，多见于1～3岁婴幼儿，常好发于颊黏膜、唇黏膜、唇内、舌和齿龈及邻近的口周皮肤，临床表现为哭闹不安、烦躁、拒食、发热、流涎、疼痛等[28]。李祥等[29]应用复方甘草酸苷佐治婴幼儿疱疹性口腔炎，其能缩短口腔疱疹发热时间及消退时间，减少并发症，减轻患儿疼痛。艾秀娥[30]采用甘草锌与喜炎平联用治疗小儿疱疹性口炎，其能够提高机体免疫力，增强抗病毒能力，促进口腔黏膜愈合，大大提高临床治愈率。

9.2小儿轮状病毒性肠炎

小儿轮状病毒性肠炎是秋、冬季小儿腹泻最常见的病原，是仅次于呼吸道感染疾病的儿科常见疾病，张丽霞等[31]采用甘草锌辅佐治疗小儿轮状病毒性肠炎，用药后腹泻症状改善显著，腹泻的次数和大便排出量明显减少。卢薇等[32]使用消旋卡多曲联合甘草锌治疗轮状病毒性肠炎效果可靠，症状改善快，能提高机体免疫力，抑制炎性级联反应，效果显著。

9.3手足口病

手足口病是一种常见的发热、急性、出疹性传染病，其中重症手足口病多因EV71感染导致。手足口病以5岁以内儿童最为常见。朱杰[33]采用青蓝甘草汤联合脑苷肌肽治疗重症手足口病，其能够有效减轻重症患儿的临床症状、体征，缓解神经功能障碍，减少病后患儿神经系统损伤所致的后遗症；而赵文丽[34]采用甘草锌结合清热解毒剂治疗手足口病，其能有效缩短病程，避免并发症的发生。

10副流感病毒（HPIV）

HPIV感染是一种常见的急性病毒性呼吸道感染性疾病。谢志平等[35]提取分离获得甘草抗病毒有效部位（GC3-1-4），并采用病毒唑作为阳性对照药，采用细胞病变抑制实验观察GC3-1-4在HeLa细胞中对HPIV（Ⅲ型）的抑制作用，结果显示有效。

11小结

临床常用抗病毒药物利巴韦林的副作用大且疗效不明显，而中草药不但在抗病毒方面具有功效强和毒副作用小的独特优势，且中药方剂可通过配伍组方的变化来实现治疗的个体化和整体性，因此，国内外对中草药抗病毒的研究日趋重视，从中草药中筛选其有效成分已成为当前抗病毒新药开发的一个热门。

甘草为药中“国老”，有清热解毒、祛淤排脓之功效，其主要成分是甘草多糖、甘草酸、黄酮类、生物碱等。甘草具有显著的抗病毒作用，在抗HIV病毒、SARS、RSV、肝炎病毒、HPIV方面的效果明显，但对甘草抗病毒作用的化学基础和机制不够完善，不够统一。关于甘草抗病毒的研究已有一定的进展，其抗病毒作用是多机制、多层次、多组分的，更具有潜力和优势，下一步要采用多组分、多机制的思路对甘草抗病毒作用进行研究，把甘草开发成抗病毒新药，使其更好地造福于人类。

[参考文献]

[1]国家药典委员会.中国药典（一部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：86.

[2]Takei M，Kobayashi M，Li XD，et al.Glycyrrhizin inhibits R5 HIV replication in peripheral blood monocytes treated with 1-methyladenosine[J].Pathobiology，2005，72（3）：117-123.

[3]Cherng JM，Lin HJ，Hsu YH，et al.A quantitative bioassay for HIV-1 gene expression based on UV activation：effect of glycyrrhizic acid[J].Antiviral Res，2004，62（1）：27-36.

[4]王家骅，王晓光，王建华.中药抗癌抗艾滋病作用[J].时珍国医国药，2000，11（3）：277-279.

[5]陆海英，霍娜，王广发，等.复方甘草酸苷治疗传染性非典型肺炎（SARS）的临床研究[J].中国药房，2003，14（10）：610-612.

[6]陈宇萍，刘新记，刘克锋，等.复方甘草酸苷注射液治疗传染性非典型肺炎的临床观察[J].中国药房，2004，15（5）：294-295.

[7]吴赤红，徐小元，陆海英.复方甘草酸苷治疗传染性非典型肺炎患者胸部X线表现分析[J].中国药房，2004，15（1）：40-42.

[8]Sekizawa T，Yanagi K，ItoyamaY，et al.Giycyrrhizin increases survival of mice with herpes simplex encephalitis[J].Acta Virol，2001，45（1）：51-54.

[9]赵艳丽，王微，王松.阿昔洛韦与甘草酸苷体外抗HSV-1活性比较[J].黑龙江医药，2013，26（6）：42-44.

[10]张剑峰，张丹参.甘草酸药理作用的研究进展[J].河北北方学院学报，2005，22（4）：81-82.

[11]路立新.阿昔洛韦联合复方甘草酸苷治疗带状疱疹的疗效研究[J].大家健康，2016，11（10）：112-114.

[12]趙丹，黄建伟，黄瑞雷.复方甘草酸苷联合龙胆泻肝丸治疗带状疱疹临床研究[J].亚太传统医药，2015，11（8），114-116.

[13]李凯，谭颖，刘珍华.注射用复方甘草酸苷联合阿昔洛韦治疗带状疱疹及后遗神经痛的临床疗效观察[J].中国医药科学，2015，5（15）：109-111.

[14]Cohen JI.Licking latency with licorice[J].J Clin Invest，2005， 115（3）：591-593.

[15]Curreli F，Friedman-Kien AE，Flore O.Glycyrrhizic acid alters Kaposi sarcoma-associated herpesvirus latency，triggering p53-mediated apoptosis in transformed B lymphocytes[J].J Clin Invest，2005，115（3）：642-652.

[16]蔡旭玲，黄晓晖，王德全，等.甘草的醇沉淀物体外抗RSV有效部位的筛选[J].广东药学院学报，2012，28（6）：669-672.

[17]张建军，李洪源，王吉锡，等.甘草活性成分抗呼吸道合胞病毒作用[J].中国公共卫生，2007，23（6）：723-724.

[18]刘鑫妍，李洪源，王秀琴，等.甘草抗病毒有效部位（GC3-1-4）体外抑制呼吸道合胞病毒的研究[J].中医药信息，2006，23（4）：65-67.

[19]黄筱钧.甘草体外抗呼吸道合胞病毒的作用及机制[J].中国老年学杂志，2015，35（9）：2315-2317.

[20]高學松.复方甘草酸苷改善慢性乙型肝炎患者肝脏炎症的机制研究[J].中华实验和临床感染病杂志，2015，9（4）：490-492.

[21]陈军.复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎66例疗效观察[J].华南国防医学杂志，2014，28（9）：929-931.

[22]王林伦，吴斌，何文涛，等.阿德福韦酯联合复方甘草酸单铵S治疗慢性乙型肝炎疗效分析[J].肝脏，2015，20（11）：905-907.

[23]余新华.复方甘草酸苷辅助治疗慢性乙肝的疗效探讨[J].中外医疗，2014，33（25）：50-51.

[24]朱红娟，杨春燕.复方甘草酸苷注射液治疗过敏性紫癜疗效观察[J].中国保健营养，2012，22（10）：3990.

[25]张佩丽，姚琴，杨展，等.联合复方甘草酸苷治疗66例单纯性过敏性紫癜的疗效观察[J].吉林医学，2012，33（30）：6562-6563.

[26]简希尧，简榕，利旭辉，等.复方甘草酸苷联合利巴韦林治疗重型麻疹的临床疗效研究[J].首都医科大学学报，2012，33（4）：513-515.

[27]贾彦如，李新华.复方甘草酸苷注射液治疗慢性荨麻疹136例疗效观察[J].中国药物与临床，2010，10（6）：690-691.

[28]Shaibu AM，Aminu M，Musa BO，et al.Seroprevalence of IgG antibodies to herpes simplex virus type-1 in Nigerian children[J].Niger J Med，2014，23（1）：40-45.

[29]李祥，杜莹，陈燕.复方甘草酸苷佐治小儿疱疹性口腔炎80 例临床疗效观察[J].当代临床医刊，2016，29（3）：2272-2273.

[30]艾秀娥.甘草锌与喜炎平联用治疗小儿疱疹性口炎的临床观察[J].中国医药导刊，2015，17（8）：828-829.

[31]张丽霞，吕春燕.甘草锌辅佐治疗小儿轮状病毒性肠炎疗效观察[J].四川医学，2011，33（10）：1616-1618.

[32]卢薇，唐小利.消旋卡多曲联合甘草锌治疗轮状病毒性肠炎62例临床评价[J].中国药业，2015，24（14）：54-55.

[33]朱杰.青蓝甘草汤联合脑苷肌肽治疗重症手足口病56例临床观察[J].河北中医，2016，38（3）：391-393.

[34]赵文丽.甘草锌结合清热解毒剂治疗手足口病的疗效观察[J].山西医药杂志，2011，40（9）：936-938.

[35]谢志平，李洪源，岳晓宏，等.甘草抗病毒有效部位体外抗副流感病毒（Ⅲ型）作用的研究[J].中医药信息，2007， 24（3）：37-39.

（收稿日期：2016-12-12 本文编辑：祁海文）