IgG4相关消化系统疾病的诊断与治疗

赵兰敏++石振东

[摘要]IgG4相关消化系统疾病是一种自身免疫反应介导的、累及多个消化器官的慢性炎症伴纤维化疾病，以血清IgG4增高及受累部位IgG4阳性浆细胞浸润为特征。由于该病临床表现、影像学及实验室检查缺乏特异性，临床上容易被误诊误治。该病对激素反应良好，但停药后易复发，再次应用激素或联合免疫调节剂、利妥昔单抗治疗是有效的。本文对该病的诊断与治疗方面进行综述。

[关键词] IgG4相关疾病；消化系统；诊断；治疗

[中图分类号] R57 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）02（c）-0019-03

Diagnosis and treatment of IgG4 related digestive system diseases

ZHAO Lan-min1 SHI Zhen-dong2▲

1.Department of Gastroenterology，Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College in Liaoning Province，Tieling 112700，China；2.VIP Ward，Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College in Liaoning Province，Tieling 112700，China

[Abstract]IgG4 related digestive system disease is a chronic inflammatory and fibrotic disease mediated by autoimmune reaction，involving multiple digestive organs，characterized by elevated serum IgG4 and infiltration of IgG4 positive plasma cells in the affected area.Due to the lack of specificity of clinical manifestations，imaging and laboratory tests，it is easy to be misdiagnosed and mistreated.The disease has good response to hormones，but it is easy to relapse after withdrawal，and it is effective to use hormone or combined immunomodulator and rituximab.This review will summarize the diagnosis and treatment of the disease.

[Key words]IgG4 related diseases；Digestive system；Diagnosis；TreatmentIgG4相关疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）作为一种全新的临床独立疾病，曾经历过多次命名，为方便交流与研究，2011年被国际统一命名为IgG4-RD[1]。迄今为止，IgG4-RD在全球尚无大规模的流行病学资料，现有资料主要来自日本，据报道其发病率为（2.8～10.8）/100万，好发于中老年人（中位年龄为58岁），多见于男性[2]。业已证实，IgG4-RD是一种由自身免疫反应介导的、累及多器官的慢性炎症伴纤维化疾病，病变部位以消化系统最为常见，故称之为IgG4相关消化系统疾病（IgG4-related digestive system disease，IgG4-DSD）[3]，其包括自身免疫性胰腺炎（autqmmune pancreatitis，AIP）、IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）、IgG4相关自身免疫性肝炎（IgG4-related associated autoimmune hepatitis，IgG4-AIH）和AIP相关性胃炎（AIP-related gastritis，AIP-G）。由于IgG4-DSD臨床表现复杂多样，而且影像学和实验室检查缺乏特异性，容易导致误诊误治，近年来越来越受到国内外的关注和重视。本文就IgG4-DSD的诊断与治疗方面进行综述。

1 IgG4-DSD的共同特征

组织病理学检查是诊断IgG4-DSD的“金标准”，血清及组织中IgG4增高亦是重要的的诊断指标[4-8]。目前广泛认为血清IgG4的临界值为1.35 g/L。国外研究显示，血清IgG4>2.8 g/L时，诊断的敏感性和特异性高达93%、99%，而联合检测IgG4和IgG4/IgG比值则能进一步提高诊断的敏感性[6]。另有研究表明，血清IgG4增高与受累器官数量呈正相关，即患者病情越严重，血清IgG4增高越显著[5]。各种IgG4-DSD具有共同的组织病理学特征[4，7]：①大量淋巴细胞及浆细胞浸润；②席纹状纤维化（广泛而致密的纤维化）；③闭塞性静脉炎；④免疫组织化学检查大量IgG4阳性浆细胞浸润，通常超过10～50个/高倍视野，亦有研究认为IgG4阳性浆细胞在产IgG4浆细胞中所占比例在50%以上更具有诊断意义。其中席纹状纤维化和闭塞性静脉炎可增加病理诊断的特异性[4-5]。

2 AIP

AIP是一种特殊类型的慢性胰腺炎，根据临床和病理特点，将其分为两型[9]：1型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，即IgG4相关AIP；2型为特发性导管中心性胰腺炎。1型AIP起病隐匿，特征性表现为无痛性梗阻性黄疸，部分患者伴有轻度上腹痛、腹部不适感及复发性胰腺炎，还可出现低热、乏力、脂肪泻、体质量下降和新发血糖增高等表现[10-12]，病情常反复发作。影像学检查在1型AIP的诊断中具有重要价值[13]。1型AIP在超声、CT、MRI及超声内镜（EUS）的特征表现为胰腺弥漫性肿大或局部肿块[14-18]，后者极易被误诊为肿瘤。与其他慢性胰腺炎不同之处在于，1型AIP影像学检查无胰腺萎缩表现，常伴小叶结构的缺失而使胰腺呈“腊肠样”外观[15-18]，增强CT及MRI均表现为肝静脉期延迟强化[15，18]，约36%的1型AIP患者胰腺周围脂肪间隙变小，呈类似包膜的低密度囊性边缘，称为“晕环征”。EUS检查1型AIP患者胰管内无结石，狭窄上段的胰管亦无明显扩张改变[19]，不同于胰腺癌或慢性胰腺炎。若1型AIP与胰腺癌难以鉴别时，需要EUS引导下细针穿刺吸取术（FNA）行组织病理学检查[19]，而使用Trucut针穿刺则有利于获得足够的标本量。1型AIP在内镜逆行胰胆管造影（ERCP）的特征表现为[19]：①胰管狭窄长度占主胰管的1/3以上；②狭窄近段胰管常不扩张；③多发胰管狭窄；④分支胰管自狭窄段发出。正电子发射计算机体层显像（PET/CT）除能显示1型AIP患者胰腺摄取异常增高外，还有助于发现胰腺外病变，更重要的是可与胰腺癌相鉴别[20]。2型AIP好发于中年女性，以腹痛为常见症状，阻塞性黄疸少见，病情相对较轻，无胰腺外组织受累。CT及MRI检查两型AIP均可见弥漫性胰腺肿大及胰周“晕环征”，但1性AIP常出现胰周淋巴结肿大，而2型AIP则可见胰尾“切割征”[19]。 病理检查方面，2型AIP主要表现为腺泡及胰管见中性粒细胞浸润，一般无IgG4阳性浆细胞浸润，闭塞性静脉炎及席纹状纤维化也不常见。

3 IgG4-SC

IgG4-SC是IgG4-RD中第二常见的疾病，主要见于老年男性，与1型AIP具有相似的临床及病理特征，而且常与其并存[21]。实验室检查显示总胆红素、结合胆红素、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）及碱性磷酸酶轻度增高，约90%的患者血清IgG4>1.35 g/L，而各种自身抗体均呈阴性[21]。本病组织病理学的特征表现为[21-22]：胆管壁可见大量IgG4炎性浆细胞浸润和广泛纤维化，胆管周围炎症细胞浸润明显，而胆管上皮一般无损伤。本病在CT、EUS的典型表现为弥漫性或节段性肝内/肝外胆管壁增厚，与其相对应的胆管狭窄及狭窄前段扩张。ERCP和磁共振胆胰管成像（MRCP）显示病变部位延迟强化。根据胆管狭窄的部位，可将本病分为四型[23]：Ⅰ型仅存在胆总管下段狭窄；Ⅱ型为肝内、外胆管弥漫性狭窄，其中Ⅱa型存在肝内胆管扩张，Ⅱb型无肝内胆管扩张；Ⅲ型为胆总管下段及肝门部胆管均存在狭窄；Ⅳ型仅存在肝门部胆管狭窄。对于IgG4正常的Ⅰ型IgG4-SC 患者，可通过EUS、胆管内超声及内镜下胆管活检以与胆管癌相鉴别，但临床上难以得到准确的病理诊断结果，必要时仍需通过手术活检或手术治疗进行病理检查加以鉴别。Ⅱ型IgG4-SC与胰腺癌或其他胰胆管疾病极难区别，且与原发性硬化性胆管炎（PSC）的ERCP表现（常累及肝外胆管）极其相似，但PSC患者血清IgG4增高不常见，胆管与肝组织IgG4阳性浆细胞阳性率也较低。Ⅳ型IgG4-SC影像学表现酷似肝门部胆管癌，极易导致误诊，两者区别在于：前者黄疸多为轻度，且无明显增高趋势；而后者呈重度黄疸，且进行性增高。影像学上虽然两者均可存在肝内胆管扩张，但前者扩张程度轻微，甚至不扩张；而后者则明显扩张。结合血清IgG4检测，可进一步明确IgG4-SC的诊断。

4 IgG4-AIH

IgG4-AIH是一种与自身免疫相关的慢性肝炎，诊断标准为[24]：①符合自身免疫性肝炎诊断标准；②血清IgG4≥1.35 g/L；③肝活检可见肝汇管区IgG4阳性浆细胞>10个/高倍视野。有学者认为肝组织中IgG4阳性浆细胞与IgG1阳性浆细胞比例>1也作为本病诊断标准之一[25]。其他IgG4-RD、尤其是AIP患者肝活检时IgG4阳性浆细胞浸润较常见，但均不符合AIH诊断标准，因此只能确定为上述疾病所致的肝脏损伤。反之，IgG4-AIH患者亦罕见胰腺、胆管等IgG4-RD的多部位受累，因此目前认为IgG4-AIH是IgG4-RD的一种特殊类型，而非IgG4-RD的受累部位之一[26]。

5 AIP-G

最初国外研究发现AIP患者胃溃疡患病率明显增加，后来证实AIP-G是一种与AIP相关的慢性胃炎，胃镜下多表现为胃溃疡及慢性炎症，幽门螺杆菌检测阴性，黏膜活检见固有层大量浆细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润，尤其是IgG4阳性浆细胞浸润，但中性粒细胞浸润少见，支持该病是IgG4-RD的受累部位之一[27-28]。

6 IgG4-DSD的治疗

IgG4-DSD的治疗与IgG4-RD相同，以糖皮质激素（简称激素）为一线治疗药物。目前国际上多主张初治方案为口服泼尼松30～40 mg/d或者0.6 mg/（kg·d），治疗2～4周后，根据临床表现、影像学征象及实验室检查结果，在2～3个月内将其每隔1～2周减少5 mg后停药，日本等亚洲国家主张根据临床表现以2.5～5 mg/d的用量维持6个月[3，5，29]，但目前全球对最佳维持治疗时间尚无达成共识。80%以上的患者经上述治疗后可使臨床表现缓解、影像学改善及血清IgG4降低[5]。合并IgG4-SC是1型AIP复发的主要危险因素，而血清IgG4增高及合并近端胆管狭窄是IgG4-SC复发的主要危险因素。绝大多数患者再次应用激素治疗可使病情临床缓解[29-30]，因此，目前激素仍是病情复发患者的首选治疗药物。激素治疗无效的患者可应用免疫调节剂。另外研究表明，利妥昔单抗对激素及免疫调节剂抵抗的患者疗效较好。1型AIP、IgG4-SC诊断不明确或黄疸严重者可考虑内镜介入治疗[30]，1型AIP应尽可能避免外科手术治疗，但对各种药物治疗无效或难以排除胆胰恶性肿瘤时可考虑手术治疗。

7小结

IgG4-DSD是新近逐渐被认识的自身免疫性疾病，是一种以血清IgG4增高、多部位受累并出现慢性炎症和纤维化的疾病。由于该病多部位受累常同时存在，临床表现无特殊性，仅依靠影像学和血清学检查，临床上极易导致误诊误治。组织病理学检查为诊断该病的“金标准”，但IgG4-SC患者有时需内镜下或手术活检才能得以明确诊断。该病对激素治疗反应良好，但长期治疗时需要注意不良反应问题，而且停药后病情容易复发。目前亟待临床上对该病进行更深入的研究与探讨，以期解决相关的诊治难题。

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（收稿日期：2016-12-07 本文编辑：许俊琴）