鱼类生长抑素研究进展

杨思雨 (南京农业大学无锡渔业学院，江苏 无锡204081)

徐钢春

杜富宽

徐跑

鱼类生长抑素研究进展

杨思雨
(南京农业大学无锡渔业学院，江苏 无锡204081)

生长抑素属于多基因家族，是一类在各组织中广泛存在的多功能肽。鱼类中含有多个生长抑素基因，可编码多种形式的生长抑素多肽与其受体特异性结合发挥作用，在脊椎动物进化过程中存在基因组复制现象，导致生长抑素受体有着多种亚型。目前已在鱼类中分离克隆得到6种生长抑素基因和4种生长抑素受体基因。不同亚型的生长抑素结合不同的受体，通过多种信号通路介导发挥多种生理功能，包括生长发育、代谢、生殖和免疫调节，因此在促进养殖动物生长提高饲料利用率、调控其生殖发育方面以及对消化道出血、神经性肿瘤等疾病的预防治疗方面有重大作用。对鱼类生长抑素的多基因表达及受体、生物学功能以及发挥功能时的作用机制及其影响因子进行了综述。

生长抑素；作用机制；影响因子；生物学功能

生长抑素(somatostatin，简称SS)是脊椎动物生长调控过程中一种关键的调节肽，1973年首次被Brazeaur从绵羊的下丘脑提取液中分离得到，发现其可以抑制垂体生长激素(growth hormone，简称GH)的分泌[1]。后来在圆口类、鱼类、鸟类、爬行类和两栖类中都检测到了SS的存在[2～4]。SS广泛分布在中枢神经系统及外周组织中，是一种具有激素和神经递质双重作用的多功能肽[5]。SS是14个氨基酸组成的环状多肽，通过特异性的G蛋白偶联受体发挥作用，对机体生长生殖发育、代谢及免疫都产生重要影响[4]。20世纪80年代国外学者就开始了对鱼类生长抑素的研究，迄今已完成了多种鱼类SS细胞的克隆鉴定、分离纯化、表达定位等多方面的研究[6]。笔者就鱼类SS多基因表达、受体、作用机制、影响因子及生物学功能的研究进展进行了综述。

1 生长抑素家族的多基因表达

1.1 鱼类生长抑素家族成员

生长抑素家族是由结构类似的多肽组成的多基因家族，生物体内含有多种SS基因，可编码不同的生长抑素前体(prosomatostatin，简称PSS)[7]。作为一种功能性蛋白，PSS要经过组织特异性的加工成为功能肽，包括信号肽酶和前激素转化酶的加工作用[8]。不同的加工方式可产生不同形式的SS活性肽，目前哺乳类SS存在2种主要的活性形式：SS-14和SS-28，两者由同一基因编码，SS-14的保守性较高，由相同的氨基酸序列组成，SS-28相比较SS-14其氨基末端延长了14个氨基酸[9]。鱼类的SS有多种活性形式，不同的SS基因编码产生的生长抑素前体不同，其前体的氨基酸长度和组成不同、对PSS的酶切加工方式不同产生的SS多肽也不同[10]。

早在30多年前，关于鱼类SS的研究就已出现，最早是在斑点叉尾鮰(Ictaluruspunctatus)[6]中分离鉴定出了SS基因的cDNA，此后在鱼类中发现了多种类型的SS多肽及其相关基因。在鱼类中鉴定出3种生长抑素前体：PSSⅠ、PSSⅡ和PSSⅢ，PSSⅠ除了可产生SS-14之外，经过特定的酶切加工还可形成较大分子多肽[11]，在金鱼(Carassiusauratus)[12]、北美虹鳟(Oncorhynchusmykiss)[13]、鲟(Acipensertransmontanus)[14]、斜带石斑鱼(Epinepheluscoioides)[15]和角鲨(Scylorhinuscanicula)[16]中检测到了SS-14～34的存在，这说明鱼类PSSⅠ有着特有的翻译加工方式。PSSⅡ相比较PSSⅠ经加工可产生含有SS-28，其C端带有[Glu1，Tyr7，Gly10]SS-14[11]。在斜带石斑鱼[15]下丘脑中分离得到带有[Glu1，Tyr7，Gly10]SS-28，在尼罗罗非鱼(Oreochromisnilotica)[17]、北美虹鳟[18]和银大马哈鱼(Oncorhynchuskismtch)[17]中也被证实有SS-25、SS-28等产物的存在，说明PSSⅡ可被加工产生有14、25或28个氨基酸的多肽。PSSⅢ经特定的酶切加工可产生带有[Pro2]SS-14的多肽[19]，在俄罗斯鲟鱼(Acipensergueldenstaedti)[20]、非洲肺鱼(Protopterusannectens)[14]都检测到了[Pro2]SS-14的存在，哺乳动物的CST基因被认为与编码鱼类PSSⅢ的基因是同源基因[21]。目前，在金鱼[12]、斜带石斑鱼[15]中已成功分离得到3种PSS。

1.2 鱼类生长抑素的多基因表达

目前已在鱼类中鉴定出了6种SS基因：ss1、ss2、ss3、ss4、ss5和ss6[22]，在斑马鱼(Daniorerio)中已成功分离鉴定出这6种SS基因[23]。脊椎动物的第二轮基因复制被认为是SS出现的关键时期，在此轮复制中ss1、ss2和ss5出现，这3种基因被认为在现有脊椎动物的共同祖先中就已存在[24]。ss1在鱼类至哺乳动物中广泛存在，ss2作为ss1部分染色体复制的产物，也在多种脊椎动物中有所表达[25]，在人(Homosapiens)[26]、鸡(Gallusdomestiaus)[27]、非洲肺鱼(Protopterusannectens)[28]、白鲟(Psephuyrusgladius)[28]和石斑鱼(Epinephelussp.)[15]等物种中都检测到其存在。哺乳动物中的CST基因与鱼类ss2基因被认为是同源基因，因为它们编码产生的多肽都带有[Pro2]SS-14序列[29]。在第二轮以后的基因复制过程中，ss5逐渐在四足动物中缺失[23,24]。ss4是在第三轮基因复制时出现的ss1的同源基因，先是在骨鳔总目鱼类中检测到其表达，后在所有硬骨鱼类中都有所表达[23]。ss3和ss6分别是ss1和ss2串连复制的产物，ss3在目前研究的硬骨鱼类中都有表达[23,30]，首次在鮟鱇鱼(Lophiuslitulon)中检测到其存在，而ss6仅在斑马鱼中检测到其表达[23,24]。目前，在斑马鱼中鉴定分离得到6种SS基因，在棘鱼(Clupeasprattus)、青鳉(Oryziaslatipes)等鱼中鉴定得到5种SS基因(ss1～ss5)[23]。

SS基因在中枢神经以及外周组织中都广泛表达，在金鱼、虹鳟的脑中检测到PSSⅠ和PSSⅡ的存在[12～14]，在肺鱼、鲟鱼脑中检测到PSSⅢ的存在[12,31]。SS基因在不同物种的外周组织、不同细胞中的表达情况不尽相同，在金鱼、虹鳟脑垂体中检测到PSSⅠ和PSSⅡ，但检测不到PSSⅢ[31,32]，虹鳟脑和胰岛细胞中PSSⅠ和PSSⅡ的分布情况有所差异[31]，在斜带石斑鱼的垂体、胃肠道和性腺组织中，3种PSS的分布情况不同[15]，这说明SS基因在表达翻译过程中存在细胞特异性机制，同时PSS不同的分子构型发挥的作用也存在特异性。

2 鱼类生长抑素受体

生长抑素受体(somatostatin receptor，简称SSTR)是一种G蛋白偶联的膜蛋白受体，是视紫红质家族受体成员，具有7个转膜区[33]。目前已在哺乳动物中分离得到5种SSTR(SSTR1～SSTR5)，这5种亚型的SSTR之间的同源性为36%～63%，5种受体大小相差不多，由分布在不同染色体的不同基因编码[34]。这5种SSTR具有较高的保守性，在第七个转膜区都存在一段高度保守的特异型序列：YANSCANPI/VLY，被认为是这个受体家族的信号序列[34]。根据氨基酸序列同源性以及对配体结合的特异性，将这5种受体亚型分为2个亚群：SSTR2、3、5为1个亚群，可结合六肽和八肽类似物；SSTR1、4为1个亚群，对六肽、八肽类似物不敏感[35]。SS受体基因在哺乳动物的中枢神经系统和外周组织中有着复杂多样的表达方式，生物物种不同、组织不同、发育时期不同都会影响受体特异性[5]。无论在鱼类还是在哺乳动物中，SS受体的基因分布存在重叠现象，但表达模式有显著的特异性，说明SS受体作用机制存在组织特异性应答[34]。SSTR的表达直接影响着SS生理功能的发挥，不同的SSTR之间互相协同发挥作用而不是单独作用，每种靶细胞都能同时表达这5种SSTR，研究发现SSTR2和SSTR5特异性激动剂抑制了鼠垂体中GH的分泌[36]，这说明SSTR2和SSTR5协同作用共同介导了垂体GH分泌调节作用。

目前鱼类中SSTR的研究还是以硬骨鱼类为主，首次是在线翎电鳗(Apteronotusalbifrons)中发现SSTR3[37]。迄今为止在鱼类中只发现4种SSTR(SSTR1、2、3、5)，鱼类在进化过程中发生过多次基因组复制现象，导致一种受体存在多种亚型，例如SSTR1存在A、B 2种亚型，SSTR3存在A、B 2种亚型，SSTR5存在A、B、C 3种亚型[2]。在金鱼中成功克隆得到4种SSTR，其中SSTR1主要存在于脑组织中，在垂体中只检测到SSTR1B，SSTR2在垂体中的分布水平明显高于脑部，SSTR3的2种亚型在金鱼脑部不同区域表达，发挥不同的生理功能，SSTR5的3种亚型是SSTR5A主要存在于垂体和端脑，SSTR5B主要在垂体和脊髓中检测到，而SSTR5C则广泛分布于脑组织中[38]。在斜带石斑鱼中也成功分离克隆了这4种SSTR，与其他脊椎动物的SS受体基因表现出高度的同源性[19]。此外，在虹鳟、非洲肺鱼的肝脏及其他外周组织中也检测到SSTR的分布，虹鳟外周组织中SSTR的表达表现出组织内特异性及组织间特异性，在营养状况不同情况下SSTR表达情况不同[4,39]，这说明SS不仅作为激素发挥作用，更是作为神经递质或调质发挥生理功能，并且与其他生长相关激素协同或互相抑制来进行生长调节。

3 鱼类生长抑素的作用机制及影响因子

3.1 生长抑素作用机制

GH在鱼类生长过程中起着重要的调控作用，鱼类的生长主要由生长激素-胰岛素样生长因子I轴(简称GH-IGF-I轴)调控，GH的分泌是该调控过程的基础[40]。GH经血液循环与相应的特异性受体结合刺激组织和细胞合成分泌IGF-I，IGF-I再经血液循环作用于靶细胞和组织参与机体的生长代谢、增殖发育等活动。脊椎动物激素分泌受到多种神经内分泌因子的调控，硬骨鱼类缺少正中隆起门脉系统，因此下丘脑神经元分泌产物直接作用于腺垂体调节其分泌。GH的释放受释放因子和释放抑制因子的双重调节，释放因子包括多巴胺(DA)、促性腺激素释放激素(GnRH)、生长激素释放激素(GHRH)、神经肽Y(NPY)等，抑制因子包括生长抑素、甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5HT)[37,41]。SS被认为是影响GH分泌的最主要最直接的抑制因子，其调控具有鱼类种类特异性和SS种类特异性[11]。

SS及其受体具有多样性，发挥作用的调控机制也是复杂多样的，可通过多种信号通路进行调节[42]。在哺乳动物中，研究发现SS受体的活化可抑制环磷酸腺苷(cAMP)的产生，腺苷酸环化酶(AC)可影响cAMP的水平，从而影响cAMP对其靶位点蛋白激酶A(PKA)的作用，进而对诱导GH产生影响，因此，SS可通过cAMP/PKA途径抑制GH分泌，在金鱼中已发现SS可阻断cAMP类似物对GH的诱导作用[43,44]。Kwong等[19]研究发现金鱼中SS可通过蛋白激酶C(PKC)途径抑制抑制GH分泌，但在鸡、牛中却发现SS对PKC诱导产生GH并没有影响，说明SS通过PLC/IP3/PKC通路调控GH分泌具有物种特异性。哺乳动物中，例如猪、狒狒中发现NOS/NO通路介导了SS对GH的调控作用，此外发现SS抑制GH分泌伴随着细胞内钙离子浓度的变化，说明钙离子通路可能参与了SS对GH的调控过程，但是在硬骨鱼类中没有直接证据表明NOS/NO通路和钙离子通路在SS调控GH分泌时发挥作用[45]。不同物种中SS通过不同通路的介导发挥不同功能，在鱼类中，SS不仅可以影响GH的基础分泌，更可以阻断多种因子介导的GH分泌，包括sGnRH、cGnRH-Ⅱ、DA以及PACAP等[19]。

3.2 生长抑素影响因子

研究表明，影响SS及SSTR基因表达的因子有很多，包括机体发育状况、营养状况以及其他激素等影响。在大西洋鳕鱼(Gadusmorhua)胚胎发育过程中，PSSⅠ的mRNA表达量逐渐升高直至第一次摄食，表明PSS基因的表达受胚胎发育过程以及食物可利用率的影响[46]。在虹鳟幼鱼发展阶段，GH-IGF生长轴上的各因子mRNA表达量降低的同时PSS和SSTR的mRNA表达量升高，说明这2个系统在虹鳟发育过程中起着不同的作用，并且相互影响[47]。在银大马哈鱼(Oncorhynchuskismtch)中，发育迟缓、发育不良以及食物匮乏都会引起血浆中SS浓度升高，肝脏中GH结合能力下降[48]。营养状况对SS表达的影响可与机体生长时的其他过程相互协调，对鱼体进行饥饿处理，其PSS的mRNA表达量升高，随后血浆中SS浓度升高，从而抑制生长，这样能将流动的能量储存起来以适应食物受限的情况。此外，还在饥饿鱼体肝脏等组织中检测到SSTR的mRNA合成和表达量升高，以此加强对SS的组织特异性结合，发挥生长抑制和调控能量流通的功能[10]。

对SS影响最直接的还是其他激素的合成与分泌。胰岛素(简称INS)、GH和IGF-Ⅰ均可刺激PSS和SSTR的mRNA表达并且影响两者结合的能力，在虹鳟中，INS和GH可刺激肝细胞中SSTR1A、1B和2的合成及表层表达[49]。研究表明多巴胺(简称DA)对PSS基因表达有调控作用，对性腺发育不同时期的金鱼腹腔注射DA兴奋剂和抑制剂，发现DA对PSS基因的调控作用与受体类型有关[50]。此外，有研究认为，性激素可在DA调控PSS表达过程中发挥作用或者直接影响PSS基因表达，用雌二醇处理性腺退化的雌性金鱼，其SS有不同水平的变化[51]。

4 鱼类生长抑素的功能

4.1 生长调控功能

SS最主要的功能是抑制垂体水平和激素刺激水平GH的合成分泌，从而对动物机体的生长发育过程进行调节[6]。在多数硬骨鱼类中研究发现SS抑制了GH分泌，但对其转录表达的控制有所差异，例如在金鱼、罗非鱼、虹鳟等鱼中，SS-14对GH表达无影响，但在欧洲鳗(Anguillaanguilla)中SS-14抑制了GH基因表达，在金鱼中[Pro2]SS-14却显著促进了GH的表达，这说明SS对GH基因合成的调控具有种类特异性[41,52]。SS还在垂体外发挥调节作用，SS在鱼体各组织中分布广泛，通过降低组织对GH的敏感性，阻碍GH与其受体的特异性结合，影响其促进生长的功能[42]。在虹鳟中，SS可通过阻碍肝脏中GH受体合成或诱导其内化来降低肝脏对GH的敏感性[53]。

IGF-Ⅰ是鱼类GH- IGF-Ⅰ生长轴的一个重要方面，SS可通过调控IGF-Ⅰ的合成分泌以及与组织结合的敏感性来发挥作用。在饥饿或未成熟鱼体中，SS与IGF-Ⅰ浓度呈负相关，例如在鲑鱼中，刺激下丘脑中SS表达分泌可阻碍肝脏中IGF-Ⅰ的表达并降低其浓度[54]。在虹鳟中体外注射SS-14可在6h内使血浆、肝脏、腮中的IGF-Ⅰ表达降低，将虹鳟肝细胞体外培养，SS-14可抑制GH刺激下的IGF-Ⅰ表达，对鲤鱼进行SS抑制剂的处理，发现肝脏和肌肉中的IGF表达量升高[55]。IGF-Ⅰ主要与IGF-Ⅰ型受体及其变异体结合发挥作用，血浆中SS浓度升高会引起IGF-Ⅰ受体的丰富性减低及其与IGF-Ⅰ的结合力降低[48]。此外，研究发现斑点叉尾鮰中SS与IGF结合蛋白有所关联，但具体联系仍需进一步研究[56]。

SS还会抑制包括促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、催乳素、分泌素、胃饥饿素、胆囊收缩素等多种垂体激素和胃肠肽的分泌[34,43]，抑制INS、胰高血糖素、内分泌腺的胰多肽以及外分泌腺的消化酶等的释放，以此发挥调控机体生长的功能[57]。

4.2 代谢调控功能

对虹鳟鳃、肝等组织进行SS-14处理会导致GH基因表达升高，在其发育成熟过程中达不到维持正常性成熟所需的GH水平[58]。在虹鳟中GH可促进卵巢发育刺激性腺类固醇的生成，血液中GH和雌二醇浓度升高的同时伴随着SS浓度降低[59]。能量分配在鱼类生长代谢过程中起着至关重要的作用，尤其是在有特殊生活史的鱼类中，例如洄游性鱼类，大麻哈鱼在溯河洄游过程中不进食，长期饥饿导致生长受抑制，血浆中GH浓度升高，而肝脏对GH结合、肝脏和血浆中IGF-Ⅰ水平降低，同时伴随着血浆中SS水平升高，肝脏中SS-14高亲和力位点增多，说明SS在饥饿状态下抑制生长以达到能量储存的目的。大麻哈鱼降海过程中多种激素水平包括GH、INS、IGF-Ⅰ等发生变化，未成熟的大麻哈鱼转入海水中生长受到抑制且发生激素、代谢紊乱现象，血浆中SS水平升高而甲状腺素(T4)和INS水平降低[56]。此外，虹鳟腹腔埋植SS-14可使饲料转换率低。七鳃鳗(Petromyzonmarinus)变态发育过程中SS水平升高，同时脂肪酶活性升高，脂肪代谢分解加快腹腔注射SS-14可使血浆中脂肪酸水平升高，从而抑制脂肪酸的合成[54,60]。

4.3 其他功能

研究发现，SS可抑制胃和胰腺的分泌，刺激粘液分泌，SS几乎对所有的胃肠肽都有抑制功能，通过抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胆汁和胰液的分泌，抑制胃肠道和胆道平滑肌的运动功能，对胃肠粘膜的损伤起保护作用[61]。此外，SS还可刺激单核巨噬细胞系统从而减轻内毒素血症，抑制血小板活化因子的释放，调节细胞因子链，因此临床使用SS治疗消化道出血、急性胰腺炎、肠瘘等疾病[62]。SS还具有通过阻碍细胞生长或加速细胞凋亡来发挥抗增殖的作用，因此可用于肢端肥大症、多种神经内分泌瘤的治疗[34]。

5 展望

SS在鱼类生长过程中发挥着重要作用，通过抑制GH、IGF-Ⅰ等激素的释放起到调控鱼类生长发育以及代谢，对生长过程中的能量进行合理分配从而使其得到最优利用的作用。从健康养殖角度来看，SS的调控功能可有效改善养殖鱼类的产品品质，提高饲料利用率从而提高养殖经济效益。目前SS在哺乳动物中的研究已经很充分，但在鱼类中的研究还相对较少。关于鱼类中SS还有很多问题需要解决，比如：鱼类中是否还存在其他种类的SS及其受体？不同SS所发挥的作用具体有什么异同？不同SS及其受体的作用机制是否相互影响？SS如何与其他激素相互作用形成复杂的网络结构？这些问题的解决将有助于更好地了解SS对鱼类生长发育、繁殖代谢的调节作用，从而能提高饲料利用率，促进鱼类生长，得到更高的经济效益。

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[编辑] 余文斌

2016-09-23

公益性行业(农业)科研专项(201203065)；江苏省水产三新工程重大专项(D2015-14)。

杨思雨(1991-)，女，硕士生，研究方向为生物技术。通信作者：徐跑,xup13806190669@163.com。

Q954.67

A

1673-1409(2017)02-0029-07

[引著格式]杨思雨，徐钢春，杜富宽,等.鱼类生长抑素研究进展[J].长江大学学报(自科版)，2017，14(2)：29～35.