冻结肩现代医学发病机制的研究进展

孙文博++张昶+王婧

[摘要] 本文介绍了冻结肩概念的形成过程及冻结肩的流行病学研究现况，回顾了冻结肩的四种主要发病机制：炎症反应机制、纤维化机制、神经源性炎症机制和内分泌机制。各机制之间相互关联，并非完全独立。但是，冻结肩的发病机制至今尚未完全阐明，因而，目前国际上尚未形成统一的治疗方案。本文指出，临床上应当结合冻结肩患者具体的症状体征和辅助检查，灵活运用发病机制指导临床治疗，综合运用抗炎、抗纤维化、软组织松解术、调节内分泌等手段，减轻疼痛，改善肩关节活动度。

[关键词] 冻结肩；现代医学；发病机制；研究进展

[中图分类号] R274.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（a）-0043-04

Advances in modern medicine research about pathogenesis of frozen shoulder

SUN Wenbo1 ZHANG Chang1▲ WANG Jing2

1.Department of Traditional Chinese Medicine， the Central Hospital of China Aerospace Corporation， Beijing 100049，China； 2.Scientific Research and Rducation Department， the Central Hospital of China Aerospace Corporation， Beijing 100049， China；

[Abstract] The paper introduce the formation and epidemiology study of frozen shoulder， gives a review of the four main pathogenesis： inflammation reactive， fibrosis，neurogenic and endocrine mechanism. Each of them are interact with each other. And also points out it should be combined with patient′s clinical signs， symptoms，concrete and assistant examinations， to guide the treatment due to different pathogenesis within the use of anti-inflammatory， anti fibrosis，soft tissue release technique or adjust endocrine， to relieve the pain and improve the activities of shoulder.

[Key words] Frozen shoulder；Modern medicine；Pathogenesis；Research progress

肩关节痛是骨伤科常见症状之一，尤常见于骨科、康复科、针灸科和推拿科。冻结肩在导致肩关节痛的疾病其中占有较高的比例。长期以来冻结肩与肩关节周围炎相混淆，导致冻结肩患者未能得到及时正确的治疗。本文将回顾冻结肩概念的形成过程及流行病学特征，复习冻结肩的四种主要发病机制，并结合冻结肩患者的病史、临床表现、查体、影像学资料及生化指标的特点，探讨相应的治疗方法。

1 概念

1875年，Duplay[1]最早提出“肩关节周围炎”（periarthrite scapulahumerale）。“肩关节周围炎”包括了肩关节复合体多关节、多部位的病证，如肩峰下滑囊炎、冈上肌腱炎、肩袖撕裂、肱二头肌长头腱鞘炎、喙突炎、冻结肩、肩锁关节病变等。“肩关节周围炎”这个概念是模糊不清的。1934年，Codman[2]率先提出“冻结肩”（frozen shoulder），认为其临床特点为：（1）位于三角肌止点附近的慢性疼痛；（2）没有明确的压痛点；（3）睡眠时无法向患侧侧卧；（4）肩关节上举和外旋活动受限；（5）正常X线表现。“冻结肩”形象地描述了肩关节活动显著下降的特征，自从被Codman提出后，就很快被骨科医师接受。1987年，Neviaser[3]通过组织活检发现冻结肩以“盂肱关节囊增厚、挛缩以及关节囊滑膜下层慢性炎症和纤维化”为主要病理改变，提出“粘连性关节囊炎”。随后，美国肩肘外科医师学会将本病定义为“引起盂肱关节僵硬的粘连性关节囊炎”[4]。目前，国际上较常使用“冻结肩”与“粘连性关节囊炎”这两个名称。

2 流行病学

凍结肩好发于40～60岁的中老年人群，发病率为2%～5%，男女比例为3∶7；性别对疾病发生、发展和治疗的影响尚不知[5]。单侧发病者占70%～80%[6] ，左侧与右侧发病率无明显区别，其中20%的单侧发病患者对侧肩关节会出现类似症状；双侧发病者占20%～30%[5]，约有80%双侧发病患者病情在五年内复发[7]。本病发病的高危人群主要有需要较长时间肩部固定者（外伤、手术、偏瘫），或患有系统性疾病（糖尿病、甲状腺疾病、心血管疾病或帕金森等）的患者。冻结肩患者中，2型糖尿病检出率38.6%，糖尿病前期检出率32.9%，糖尿病总体检出率高达71.5%[8]，且伴发糖尿病的患者对治疗的反应相对较差[9]。

3 发病机制

目前，冻结肩的发病机制还没有完全阐明。主流学术观点主要有以下四种，下面分别论述。

3.1 炎症反应机制

1875年，Duplay[1]指出肩峰下滑囊炎症、变性、粘连，是导致肩痛和活动受限的原因。1934年，Codman[2]将炎症范围从肩关节周围缩小至肩袖肌腱，认为冻结肩是一种不明原因的肩袖肌腱炎，使炎症机制理论进一步发展。2008年，Depalma[10]发现冻结肩肩关节周围所有组织均存在低度炎性改变，且炎症累及肩关节周围肌腱活动，与肩关节活动受限的临床表现相符。2012年，Lho等[11]研究发现，肩关节囊组织中IL-1α、IL-1β、TNF-α、COX-1和COX-2表达显著升高，更有意义的是肩峰下滑囊组织中IL-1α、TNF-α及COX-2的表达也显著增高。Hand GC等[12]，通过免疫组织化学检查，发现病变组织中有大量炎症细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞等浸润，证实了炎症机制理论。

3.2 纤维化机制

Bunker TD等[13]发现冻结肩主要表现为旋转间隙及肩关节囊的挛缩，原发性冻结肩的病理改变是纤维组织增生。肩关节MRI和超声[14-16]均发现冻结肩喙肱韧带与肩袖间隙处的关节囊明显增厚；但是，肩关节镜发现肩关节囊并无明显粘连[17-19]。肩袖间隙处关节囊组织活检则发现大量成纤维细胞增生并伴血管壁增厚[13]；Bunker等[13]还发现关节囊组织中I型和Ⅲ型胶原沉积，为纤维化机制提供了有力的论据。胶原也可能是诱发关节囊挛缩的重要物质。炎性因子表达水平的改变可能与炎性改变发展为纤维化相关[20]。冻结肩患者常常表现出疼痛症状先于肩关节活动受限出现，由此可推测在病程早期局部先出现炎症反应，而炎性细胞所释放的细胞因子诱导了成纤维细胞的聚集和增殖，导致纤维化的发生。冻结肩的发生发展与转化生长因子β（TGF-β）及其受体的表达有关[21-22]，基质金属蛋白酶家族（MMPs）也参与了疾病的转归过程[23]，可考虑应用TGF-β抑制剂[24-26]或MMPs合成抑制剂[23，27]来阻断冻结肩的发生发展。

3.3 神经源性炎症机制

冻结肩患者的疼痛机制目前还未明确。冻结肩患者的疼痛可能与降钙素基因（CGRP）、P物质（Substance P，SP）、蛋白基因产物9.5（PGP9.5）和生长相关蛋白43（GAP43）等的表达上调相关[23]。PGP9.5和GAP43在冻结肩患者的肩关节囊组织中表达增高，提示肩关节囊组织中新生神经纤维增加，局部神经纤维增多[28]。PGP9.5表达增高提示局部神经纤维增多，GAP43在损伤神经及新生神经周围的表达增高，新生的外周神经纤维增多的同时多引起机体致敏化，从而导致疼痛[29-32]。

3.4 内分泌机制

关节内及周围组织中存在性激素受体，性激素水平异常可以引起骨关节病[33]。性激素水平异常可能与冻结肩存在相关性。冻结肩伴发糖尿病者治疗效果多不佳，预后相对较差。2型糖尿病患者中冻结肩的患病率达29%，在胰岛素依赖性糖尿病中更是高达36%[4]，而冻结肩的存在也多提示患者可能存在多种糖尿病并发症[34]。糖尿病患者长期代谢紊乱，导致血管条件变差[35-37]，使肩关节因低灌注造成组织缺氧损伤，导致肌肉、关节等营养不良[38]，诱发疼痛、肌肉萎缩[39]，进而可导致冻结肩。同时，糖尿病性血管病变可导致关节面、关节囊破坏和骨质病变等[40]，诱发冻结肩。长期高果糖饮食喂养大鼠在出现类似2型糖尿病表现的同时，双侧盂肱关节活动范围也均会下降，其中对外展90°位旋转活动影响较大，与冻结肩临床表现相符[41]。

4 发病机制对临床的指导

炎症反应机制学说，认为肩关节周围组织，尤以肩峰下滑囊、肩袖间隙的炎性改变是冻结肩发病的主要特征。故患者多以肩关节前方疼痛为主诉，查体可见广泛的压痛点。治疗上，可选取皮质类固醇激素关节腔注射，以迅速减轻局部炎症，消除疼痛。口服类固醇激素虽然能够短期改善症状，但部分患者停药后反弹，故对疼痛严重的患者，推荐使用强的松，并采用递减给药方案[42-43]纤维化机制学说，认为本病以喙肱韧带明显增厚、肩袖间隙关节囊增厚为主要特征。病理检查发现喙肱韧带纤维化改变。

纤维化机制学说，阐明了患者肩关节活动受限，尤其是外展外旋受限的机制。治療上，应注重松解组织粘连，可配合针刀、关节镜、麻醉下手法松解等疗法，改善关节活动度。

神经源性炎症机制学说，认为CGRP、P物质、PGP9.5和GAP43表达上调，引起、加重局部炎症反应从而导致疼痛。此类患者往往疼痛剧烈，严重者静息疼痛、因疼痛彻夜难眠。治疗上，应注重消除炎症、镇痛、提高生活质量，可优先选择神经阻滞。

内分泌机制学说，认为冻结肩的发生与激素水平关系密切。故冻结肩患者应当完善相关辅助检查，尤其关注其激素水平及与内分泌相关的代谢指标水平。尤其重视对常见内分泌慢性疾病病史的采集，如糖尿病、更年期综合征等。本类患者在给予对症处理的基础上，对其内分泌基础疾病的治疗十分重要。

各机制之间是互相促进，而不是相互独立，他们共同促进了冻结肩的发生发展。急性期以炎性反应为主，因此早期患者疼痛剧烈，疼痛刺激传入后感觉神经纤维轴突释放神经肽增多，进一步加重了炎性疼痛，患者因疼痛剧烈，患侧肩关节活动减少，继而发生肩关节囊外纤维组织增生、关节囊增厚，最终关节活动度丧失。

5 小结

综上，冻结肩的发病机制尚未完全阐明，治疗方面尚未形成完全统一的治疗方案。临床上，医师需根据患者实际病情，综合运用多种手段，以达到迅速止痛，恢复患肩功能的目的。针灸、理疗、推拿手法等治疗方法，能够改善局部血液循环及加强镇痛的效果，对消除局部炎症因子有积极作用；行针刀及软组织松解术治疗后的患者，应当在医师指导下，积极行肩关节功能锻炼，防止粘连的再次发生。

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（收稿日期：2016-10-20 本文編辑：杜雪）