从药品质量控制到制剂创新：新的机遇与挑战

王霞

进入21世纪，我们的医药工业整体发展形势喜人。据中国药学会不完全统计，我国医药工业产值已超过GDP的4%，可见医药产品除了治病救人，也在国民经济发展中占有重要的位置，药政管理部门也分别从药品质量管理、制剂创新以及新分子实体发现等不同层次加强了管理。近日，本刊记者就关于从药品质量控制到制剂创新面临的新的机遇与挑战等话题，采访了哈尔滨医科大学大庆校区药学院副院长、药剂教研室主任彭海生教授。

从产业结构调整看待一致性评价

药品作为特殊商品，其有效性与安全性同样重要，不可偏废。据了解，目前固体制剂的一致性评价已经取得共识，药品生产企业已由观望转为积极作为，积极配合政策的落实。近年来，国内的药物研发能力取得较大进步，对药品质量控制的水平不断提高。率先出台的政策当然是从应用面广、出现问题多的固体制剂入手。行业大数据表明，固体制剂在不同企业、不同批次间指标参数波动较大，疗效与安全性难以保证。因此，国家食品药品管理部门明确要求那些“相同企业、不同批次”“不同企业、不同批次”的口服固体制剂要在三个水平上达到一致，即药学等效、生物学等效及临床疗效等效。

彭海生教授对此介绍说，三个层次各不相同。对于生产企业而言，最为容易实现的是药学等效。即便是最容易的药学等效，也存在诸多挑战。它受到包括活性物质（API）的纯度、晶型及有关物质种类及残留量、所选辅料的纯度、杂质含量、制剂工艺参数及成型设备的影响。因此，简单的药学等效要基于药企、辅料生产厂家、制剂设备等诸多因素的限制。最难的临床等效就必须考虑到患者的个体因素，虽然不能过于悲观地说每个患者情况各不相同，但可以明确的是，患者遗传背景、体征、病情存在差异，这给临床等效评价带来了一定的挑战。有很大比例的病人需要联合用药，这进一步增强了评价的困难。一致性评价将会带动原料药生产企业、辅料生产厂家以及制剂设备公司加大投入，推陈出新，共同完成口服固体制剂一致性的目标。

他还认为，从群众的角度讲，一致性是个起码的要求，但对企业而言，却是巨大的投入。从发展的角度看，这又是不得不为的、时代发展的必然趋势，总不能让老百姓稀里糊涂地吃些不治病的糖丸安慰自己吧。在国际竞争如此激烈的今天，简单依赖铺天盖地的广告进行夸大其词的宣传，俨然已成为过去；遵照规律、实事求是，才符合事物发展规律。

精准医疗需要依托制剂创新

随着精准医疗技术的发展，人们也逐渐认识到靶向制剂的重要性，其观念已由过去的简单重视发现新的活性分子转变到给药系统的研制工作中来。“十二·五”期间，国家根据科技的发展，提出了促进生命科学各领域进一步融合，加速利用生物技术与信息、材料、大数据分析等先进手段助力药物研发，为靶向药物、细胞制剂、成像诊断、器械的研发提供支撑。靶向药物已由基础研究变成了现实产品，走进了临床应用。然而，即便是靶向性非常明确的抗体药物，在适应症方面也没达到尽善尽美，药物不良反应依然严重存在。

彭海生教授表示，当前，理想的药物制剂还存在很大的发展空间，科研人员在起效时间、有效时程、释药空间（位置）上探索提升制剂创新的可行性。在起效时间上，又根据病情需要分为速效、延迟及擇时释放。急救药物需要快速释放药物，缩短药物入血时间、及早达到治疗浓度成为首要目的。通过优选水溶性好、崩解快的辅料，采用先进工艺进行制剂成型可以加速药物的溶解，缩短药物发挥疗效的时间，分散片主要是在释药速度方面做文章。考虑到一些疾病发生部位不在上消化道，而口服药物又必须途经胃及十二指肠，包衣辅料（如丙烯酸酯类）的出现为此铺平了道路。

“除了考虑制剂本身的因素外，机体因素也是药物制剂设计必须考虑的因素。以脂质体为例，第一代普通脂质体由于受到网状内皮系统的清除作用，难以发挥疗效。” 彭海生教授解释说，为此，研究人员在脂质体表面进行了聚乙二醇（PEG）的修饰，延长了药物在体内存在的时间，克服了巨噬细胞的吞噬清除作用，发挥了长效作用，创造出一种长循环脂质体。该类纳米制剂需要合成磷脂作为辅料，目前国内生产脂质体企业主要依赖进口，国内尚无企业注册该类辅料，市场严重依赖进口，这严重制约了下一代靶向脂质体的研发，它影响的不只是现有产品的生产，同样制约着产业向更高水平发展。在二代脂质体的生产过程中所需功能磷脂外，作为起始原料的功能性聚乙二醇同样非常重要，市场也未见有药用辅料批文的功能性聚乙二醇销售。当下开始实施的药用辅料关联审评，对于报批企业而言则进一步提高了辅料的研发难度，尽管在安全性方面有了新的提高。

同时彭海生教授也指出，二代脂质体仅仅解决了循环中存在时间长短的问题，而更多的靶向机制却未曾触及。随着分子生物学技术的发展，包括脂质体在内的第三代纳米制剂将接近于临床应用。在进入临床应用之前，需要回答的问题还非常多。比如，实现靶向制剂的机制是什么，不同的设计理念所需证明的基础医学问题又各不相同。不同的给药途径纳米制剂面临的科学问题也各不相同。四川大学的黄园教授设计了一种纳米制剂，并在中国药学会主办的中国药物制剂大会上报告了该制剂按照先后时间顺序依次跨越亲水性的胃肠道黏膜屏障和亲脂性的肠上皮屏障，促进了药物的吸收利用；同样，北京大学药学部的张煊教授根据细胞摄取机制构建了环境响应的可伸缩折叠的双靶纳米载体，实现了高靶向、高摄取的目的。针对肿瘤耐药机制，中国药剂学委员会副主任委员吕万良教授课题组一直致力于探索肿瘤耐药形成机制，并针对靶点需要利用合理复方纳米制剂，实现抑制肿瘤多药耐药的目的，多篇高质量的SCI文章发表在国际高水平杂志上，获得了行业的普遍认可。北京大学的张强教授，四川大学的何勤教授，复旦大学的陆伟跃教授、蒋新国教授、蒋晨教授等在提高难溶性药物溶解度、药物跨越组织屏障、药物分子靶向机制等方面做出了贡献，促进了精准医疗的发展。

纳米技术促进视踪、

诊断、治疗一体化

可视化，特别是微观可视化一直是研究人员努力追求的目标。原位肿瘤患者手术治疗后复发的主要因素是肿瘤生长边界不清，难以实现全部切除，残余的肿瘤细胞术后继续恶变所致。临床医生特别希望能在可视情况下进行肿瘤组织的摘除，以控制肿瘤的复发。这就需要有能够识别肿瘤细胞的发光药物，构建清晰的肿瘤边缘轮廓，辅助临床医生进行手术。从治疗的角度而言，人们也希望知道药物分子到底在哪里，他的空间位置是否影响其疗效发挥。过去人们以血中药物浓度进行药代动力学房室模型分析，由于模型过于简单，拟合结果对临床疗效相关性有待加强，不能指明药物分子的体内行走路线，不利于新药、制剂的创新研究。

彭海生教授介绍说，利用纳米技术开展诊疗一体化是一个理想的方向。于是科学家们采用纳米化技术试图将荧光染料、金属纳米颗粒、量子点以及放射性核素等与药物包裹到一个纳米颗粒中，利用多种模式成像技术监测药物在体内、细胞内的行走路线进行动态分析。组织水平上，观察药物在疾病器官的分布、滞留时间，以此判断药物的体内代谢行为；细胞水平上，监测药物在亚细胞器的分布与代谢动力学规律。为此，还专门形成了一个高水平的SCI收录期刊（Theranostics）报道研究人员在此方面取得的进展。一些基础研究的设备如Micro CT、小动物光学成像系统、小动物光声系统等投入应用，从形态结构、流体到组织功能成像，步步深入。

“人们常说眼见为实，但成像结果的通病就是眼见未必是实，结果往往被单一的成像结果所掩盖。” 彭海生教授解释说，有时为了防止出现假阳性结果，往往需要多种成像技术同时应用。多模式成像技术可以克服单一成像的弱点，是当下的研究重点。2017年，哈尔滨医科大学附属第四医院的申宝忠教授带领的团队获得了重大仪器专项支持，项目重点研究多种模式成像设备的研发，项目资助8500万元，可见国家对诊疗领域的重视与扶持力度。通常而言，科学家希望纳米载体粒度小，但是纳米级别的颗粒载药能力有限，同时由于纳米材料的尺寸特征所限，光学分辨率限制了微观领域的观察，特别是纳米制剂在细胞、细胞器水平的行为，往往得到一些似是而非的结果。在大体水平上，面临的困难就是组织穿透能力问题。光学信号穿透组织后发生的衰减（包括散射和衍射）导致应用受限，降低信号精度和观察深度，基础研究多以鼠等小动物进行就是这个原因。

“对于患者而言，他们理解的靶向药物是只杀敌人的，这实际是个梦想，也是个误区。” 彭海生教授进一步指出，靶向性只是一个相对而言的概念，它永无止境。科学家依据已有的受体理论、抗体-抗原结合理论、酶-底物理论设计靶向制剂，取得了一些可喜的结果，但还不理想。因此，他们想到的是利用双靶、多靶，进一步提高靶向性。这就需要一个前提，目标细胞需要具备双靶、多靶的差异性物质基础，简单地罗列靶分子未必能实现设计者的初衷；而无论脂质体、胶束或者其他纳米载体，要想实现靶向性，载体表面靶分子修饰是一个需要共同面对的问题。这里就不得不谈一下连接分子（Linker），常用的当然是聚乙二醇分子。聚乙二醇分子具有亲水性，起到抑制巨噬细胞清除作用的同时，又可以作为连接分子发挥功能。为简化科研，合成了一些具备点击化学反应（Click Reaction）的功能性连接分子。他们将表面修饰限制在生物学可接受的范围之内，不过多影响细胞生理行为。但仅此一点，也还未见相对完善系统的研究报道。将来假如靶向纳米载体进入临床应用，构建他们所需的各类辅料必须经过系统研究，逐步获得注册、批准应用才可，那么最有希望的功能性聚乙二醇类辅料应该放在首位，尽管现在政策还有些谨慎保守。

靶向制剂面临的机遇与挑战

彭海生教授表示，当前，在已知基因背景的情况下，精准医疗能够做到有的放矢、日益精准。作为治疗的主要介质，纳米药物必然大展身手。然而，在靶向纳米制剂进入临床应用前，有大量的科学问题需要回答。首先，纳米药物进入机體后，有哪些意想不到的、尚未引起注意到的事件发生？对于机体的免疫系统、神经系统、循环系统等等的影响是什么样的？长期靶组织蓄积会不会导致新的病变？其次，进行靶向制剂优化的原则是什么？如何设计载体的表面分子以增强靶向能力？多种靶分子间是否存在相互干涉？而且这种干涉是否会带来新的问题，目前还未见相关报道。再次，科研人员一直在依据已有的受体理论等相关学说设计新的靶向制剂，也一定程度上解决了靶向性问题；但这种设计还是一种静态设计，没能考虑生物体的动态因素，特别是未能将微观的细胞应答反应、宏观的机体网络调节考虑进来。简单地讲，在给药之前所有的假设还都成立，而在给药之后由于宏观调节、微观反应微环境发生了改变，靶向性、治疗效果可能发生了尚未掌握的变化，如何将这些变化考虑到设计之中，也是一个挑战。最后，尽管靶向制剂是人们梦寐以求的方向，但从用药经济学考虑靶向制剂，由于制备工艺复杂，考虑因素多，必然导致成本高昂，这对研发者、生产企业都负担较大，而这一切必然由消费者来承担，不可避免地限制了普通消费者的使用。因此，如何简化制备工艺条件，化繁为简则更是难能可贵的希望。

彭海生教授还建议理工医药结合，促进精准医疗。他认为制剂创新已经严重依赖多学科的发展，精准医疗同样离不开制剂创新。他介绍说，由哈尔滨工业大学曹文武教授、哈尔滨医科大学附属第一医院心内科主任田野教授发起的理工医交叉学术会议已经举办了8届，最近一届在2017年1月7日由哈尔滨医科大学附属四院承办，与会专家层级不断提高，交流内容也更为深入。会上报道了利用光、声手段实现肿瘤、动脉硬化斑块的有效精准治疗。同时，厦门大学等不同高校、临床医生报告了仪器设备研发、光（声）敏剂的研发进展。一些临床医生也报道了光（声）动力治疗的临床病例，取得了意想不到的结果。遗憾的是，会议缺乏更多的药学专家，还未见关注光（声）敏剂作用机理的报道，对于声敏剂的作用机制还处于假想阶段，以致于无法设计、优化新的临床需要的光（声）敏剂。尽管光（声）治疗在临床治疗肿瘤、动脉硬化斑块上获得了较好效果，但是，光（声）敏剂的体内代谢规律意味着同样会产生不良反应，依托定向暴露光、声，可以减小不良反应，但并不理想。因此，利用制剂技术开发靶向光（声）敏剂特别值得深入研究。

专家简介

彭海生，神经生物学博士，心血管药理学、材料学博士后，药剂学教授，硕士研究生导师，现任哈尔滨医科大学大庆校区药学院副书记、副院长、药剂教研室主任。系国家自然基金委员会评审专家、国际控释协会会员、中国神经科学会会员、教育部学位中心函审专家，黑龙江省重大项目评审专家、黑龙江省药理学会会员，大庆市“十三·五”生物类、科技类规划评审专家；2013年入选大庆市高端人才库、大庆药学会理事。曾先后到北京大学药学院、美国艾奥瓦州立大访问学习。主持国家自然基金、省自然重点基金课题17项，共发表科研论文65篇，其中26篇发表在SCI收录杂志上，被引用大于500次。现为多家国际期刊编委。先后获伏立康唑、米格列奈等5项三类新药临床批件；其中盐酸舍曲林已经上市，合作企业获得了良好的经济效益和社会效益。获省市自然科学学术成果奖二等奖9项；主（参）编《药物制剂技术》等教材、著作5部。为多家国际期刊审稿人。获哈医大优秀教师、大庆市火炬突击手、哈医大优秀党员、大庆市优秀科技工作者、大庆市青年科技奖等多项荣誉称号。