探讨补脾益肾活血剂改善非痴呆型血管认知障碍的效果及作用机制

马文建

郑州市中医院药学部 郑州 450007

探讨补脾益肾活血剂改善非痴呆型血管认知障碍的效果及作用机制

马文建

郑州市中医院药学部 郑州 450007

目的 分析补脾益肾活血剂改善非痴呆型血管认知障碍的疗效及作用机制，以期探讨该方剂与非痴呆型血管认知障碍的相关性。方法 选取2013-04-2016-08收治的64例非痴呆型血管认知障碍者，采用单双号法，按照1：1比例将其随机分为观察组和对照组各32例，2组均给予基础药物治疗，观察组在基础治疗上加用补脾益肾活血剂，比较2组疗效和IGF-1、VILIP-1水平变化。结果 治疗后，观察组MMSE、MoCA、ADL评分和IGF-1、VILIP-1水平与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个疗程、治疗结束，观察组中医证候和分与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 补脾益肾活血剂改善非痴呆型认知障碍疗效确切，作用显著，丰富了非痴呆型血管认知障碍发生及进展机制的理论研究。

补脾益肾活血剂；血管认知障碍；非痴呆；机制

血管认知障碍作为一种因血管原因所致的认知障碍，属于获得性智能和认知功能障碍，包括血管性痴呆和非痴呆型血管认知障碍两种类型，其中非痴呆型血管认知障碍是由脑血管性损伤所引起的轻度认知障碍，作为血管性痴呆的前期，具有可逆性[1]。但目前，尚无特效药物用于非痴呆型血管认知障碍干预中[2]，而多采用盐酸多奈哌齐，以实现改善患者认知功能的目的，疗效虽好，但带来的腹泻、恶心等不良反应也降低了用药依从性[3]。随着中医药兴起，有关中药在脑代谢改善、提升神经递质水平和脑组织抗氧化能力、延缓海马神经细胞衰变等方面的研究不断被报道且取得重大进展[4]。本文在中医理论指导下，根据疾病发病机制，拟定补脾益肾活血剂改善非痴呆型血管认知障碍，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选取2013-04-2016-08收治的64例非痴呆型血管认知障碍者，符合《神经内科学》[5]有关非痴呆型血管认知障碍诊断标准及《中医内科学》[6]“健忘”诊断标准，且存在影像学诊断依据。男48例，女16例；年龄48～72(62.00±3.00)岁；病程2～10(5.40±3.00)个月；文化程度：小学及以下10例，初中及中专14例，高中26例，大专及以上14例；基础疾病：高血压26例，糖尿病18例，高脂血症12例，冠心病8例。简易精神状态检查量表(MMSE)评分10～26分。采用单双号法，按照1：1比例将纳入的64例患者随机分为观察组和对照组(每组32例)，2组患者年龄、性别、文化程度和MMSE评分等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2 排除标准 (1)精神疾病；(2)高级皮层功能受损严重；(3)颅内占位性病变和脑萎缩进展迅速；(4)焦虑症和抑郁症；(5)酒精性认知功能障碍，帕金森、癫痫、亨廷顿病和脑炎等所致的认知功能障碍；(6)心、肺、肝、肾功能严重异常；(7)中药过敏及近1个月应用过多奈哌齐等治疗痴呆药物。

1．3 剔除、脱落和中止标准 误诊、误纳或无任何检测记录或依从性差，入组后不配合研究者均作剔除处理；因发生严重不良事件或个人意愿主动退出作中止处理，试验过程中出现严重并发症者作中止处理；经3次以上联系，无法联系研究对象则作脱落处理。

1．4 方法 2组均给予基础药物治疗，如缺血性脑卒中，予以抗血小板聚集药物，血压增高予以钙离子拮抗剂、β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂等药物，糖尿病予以促胰岛素分泌剂、双胍类和胰岛素增敏剂等药物，高脂血症予以他汀类药物和贝特类药物。

观察组加用补脾益肾活血剂，药物组成：党参20 g，白术20 g，茯苓20 g，熟地黄20 g，山萸肉15 g，山药20 g，龟板胶15 g，清半夏10 g，石菖蒲12 g，远志10 g，丹参20 g，川芎15 g，红花12 g，葛根6 g，甘草3 g，水煎服，1剂/d，早晚温服。4周1个疗程，服药6个疗程。

1．5 观察指标 于治疗前、治疗3个疗程、治疗结束，观察2组患者认知功能、日常生活能力和中医证候积分且测定血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、视锥蛋白样蛋白-1(VILIP-1)水平。其中，认知功能测定采用简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA量表)，日常生活能力评定采用日常生活能力量表(ADL)。中医证候积分参考《中药新药临床研究指导原则》[7]和《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准》[8]，从患者记忆力、反应、腰膝酸软、头晕耳鸣、少寐多梦、舌苔与脉象等中医证候方面，采用计分法，根据症状轻重分级量化，重：3分；中：2分；轻：1分；无：0分。IGF-1、VILIP-1测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附法，按照试剂盒说明操作。

2 结果

2．1 2组治疗前后MMSE、MoCA和ADL评分比较 治疗3个疗程、治疗结束，MMSE、MoCA评分高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，ADL评分低于组间用药前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前、治疗3个疗程，MMSE、MoCA和ADL评分与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后MMSE、MoCA和ADL评分比较分)

注：与本组治疗前比较，①P<0.05；治疗前、治疗3个疗程与对照组比较，②P>0.05；治疗结束与对照组比较，③P<0.05

2．2 2组治疗前后中医证候积分比较 治疗3个疗程、治疗结束，2组中医证候积分均高于本组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗3个疗程、治疗结束与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．3 2组治疗前后IGF-1、VILIP-1水平比较 治疗结束，2组IGF-1水平升高、VILIP-1下降均优于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗结束，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后中医证候积分比较分)

注：与本组治疗前比较，①P<0.05；治疗前与对照组比较，②P>0.05；治疗3个疗程、治疗结束与对照组比较，③P<0.05

表3 2组治疗前后IGF-1、VILIP-1水平比较

注：与本组治疗前比较，①P<0.05；治疗前与对照组比较，②P>0.05；治疗结束与对照组比较，③P<0.05

3 讨论

非痴呆型血管认知障碍认知功能障碍程度较轻，且具有可逆性，所以筛选合理药物及时干预，有利于延缓痴呆进展、改善生活质量等。然而，目前药物干预仅限于控制血管认知障碍危险因素、干预脑血管疾病、改善脑循环等，此药作用有限，无法根本阻断血管认知障碍病理进展[9]。近年来，研究显示，IGF-1、VILIP-1是本病发生与发展过程中的重要标志物，此观点为非痴呆型血管认知障碍发生及发展机制研究提供了新思路，有利于药物的合理筛选。IGF-1是一种广泛分布于中枢神经系统内的非选择性神经营养因子，能够调节神经元胆碱活性、维持神经细胞功能，且可通过促进海马血管及神经再生、增强CA1区兴奋性突触传递而具有改善认知的作用[10]。VILIP-1作为一种胞质蛋白，隶属神经元钙传感蛋白视锥蛋白/恢复蛋白家族，主要分布于脑神经细胞，参与神经元钙依赖型信号传导，被视为脑神经损伤和神经退行性疾病潜在的标志物，一旦受到神经毒性损伤，VILIP-1即被释放入脑脊液，所以可作为血管认知障碍诊断的证据且能够预测认知功能正常者即将可能出现的认知障碍[11]。

中医虽无“血管性认知障碍”之病名，但可将其归为“多忘”“喜忘”“脑髓消”“呆病”等范畴，病位在脑，脑主神明、诸窍，是髓汇集之处。其病因病机可归结于髓海空虚、痰阻血瘀、清窍痹阻、神机失用，病理特点为本虚标实，虚以脾肾两虚为主，实以风火、痰浊、瘀血和浊毒为主。脾肾两虚致气血津液生成受损，引起脑气与脏腑之气难以接续，清窍失养，神机失用，气血津液输布、排泄异常致痰浊、瘀血等病理产物阻塞脑络、蒙蔽清窍，且对脏腑的正常生理功能产生影响，进而又加重脾肾两虚，形成恶性循环。所以，中药选取原则应以补脾益肾活血为以标本兼治。

基于上述认知，本文将补脾益肾活血剂运用于非痴呆型血管认知障碍防控中，分析其与本病的相关性，探讨内在作用机制，从而筛选有效方剂为本病的防控提供合理化建议。本研究结果表明，补脾益肾活血剂有助于改善MMSE、MoCA和ADL评分，且效果显著，说明本方剂疗效确切，能提升认知功能、执行能力和注意力等。同时，本方剂能改善患者中医证候，缓解患者不适感，所以，对改善患者日常生活质量、用药依从性、用药信心等效果明显。另外，补脾益肾活血剂能提升非痴呆型血管认知障碍者IGF-1水平、降低VILIP-1浓度，且作用明显(P<0.05)，说明本方剂通过升高IGF-1水平能降低缺血缺氧对脑神经元细胞的损伤、促进神经髓鞘的合成和海马区神经突触形成、增加海马区乙酰胆碱释放、维持神经元细胞正常功能。而VILIP-1浓度的降低，进一步有力的证明补脾益肾活血剂能减轻脑神经元细胞的损伤，阻断认知功能恶化。本方剂所采用的党参、白术、茯苓、熟地黄、山萸肉、山药、龟板胶为君药，清半夏、石菖蒲、远志、丹参、川芎、红花为臣药，葛根为佐药，甘草为使药。全方组成能够补脾益肾活血化瘀，具有标本兼治之功。研究显示，熟地黄有利于延长痴呆小鼠跳台实验潜伏期、减少错误次数、调节大鼠海马NGF表达，山萸肉所含的多糖可明显改善衰老小鼠血SOD、CAT活性，丹参中的丹参酮ⅡA具有抗氧化功效且能调节兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸水平，从而保护缺血后脑组织神经元细胞。

总之，补脾益肾活血剂改善非痴呆型认知障碍疗效确切，作用显著，且明确了补脾益肾活血剂能够通过调节IGF-1、VILIP-1水平而扭转疾病进展、改善症状，丰富了非痴呆型血管认知障碍发生及进展机制的理论研究。

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(收稿2016-11-25)

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