肝素钠持续泵入治疗急性脑梗死的疗效及超敏C反应蛋白的变化

黄 伟 滕海英 毛媛媛

1)河南大学第一附属医院神经内科 开封 475100 2)新疆建设兵团第十三师红星医院 哈密 839000

肝素钠持续泵入治疗急性脑梗死的疗效及超敏C反应蛋白的变化

黄 伟1)滕海英2)毛媛媛2)

1)河南大学第一附属医院神经内科 开封 475100 2)新疆建设兵团第十三师红星医院 哈密 839000

目的 探讨肝素钠持续微量泵入抗凝治疗急性脑梗死的疗效及与hs-CRP动态变化的关系。方法 采用随机对照的前瞻性研究方法，选择发病48 h内入院的脑梗死患者126例，随机分为治疗组和对照组。治疗组62例采用肝素钠首剂20～30 mg生理盐水稀释10 mL静注后每8 h 50 mg加生理盐水50 mL静脉泵入，根据每 8 h复查APTT的变化调整剂量，逐渐减量持续72～96 h；对照组给予常规治疗，观察比较2组治疗3 d和10 d神经功能缺损程度NIHSS评分和hs-CRP；随访30 d，比较2组日常生活质量Barthel指数，记录不良事件。结果 治疗组总有效率(83.8%)明显高于对照组(65.6%)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组hs-CRP与降低幅度明显高于对照组(P<0.01)，Barthel指数明显优于对照组(P<0.05)。结论 肝素钠持续微量静脉泵入可显著减轻急性脑梗死患者的神经功能缺损程度，并与肝素钠抗炎作用相关，增加治愈率，提高患者的远期生活质量，出血风险并未增高。

急性脑死梗；肝素钠；NIHSS；hs-CRP；Barthel指数

脑梗死急性期有效治疗是降低病死率和致残率的基础，超急性期的血管再通治疗因其确切的疗效在国内外指南中均为1级证据A级推荐[1]，但其严格的时间窗和技术因素限制了临床应用，而抗凝治疗不作为推荐方法重要因素是潜在的出血风险和血小板减少症。本文采用肝素钠微量泵入，同时监测APTT调整剂量，同时监测hs-CRP变化观察肝素钠抗炎作用与疗效的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 纳入标准 (1)首次发病，且发病后48 h内入院的急性脑梗死患者。(2)临床症状和体征需符合 WHO 关于脑卒中的定义(包括一组具有突然发病或急骤发病的局灶性或全脑性大脑神经功能障碍的临床症状和体征，并持续24 h或以上临床症状的神经系统异常表现)。(3)病例均经 CT 或 MRI 扫描证实，并分型为缺血性脑卒中，排除动静脉溶栓患者。(4)年龄40～<80岁。(5)愿意参与本研究并签署知情同意书。

1．2 排除标准 (1)蛛网膜下腔出血、短暂性脑缺血发作、脑出血、肿瘤性与血液病引起的出血和梗死。(2)所有患者近期内(3个月)无急性创伤、感染及风湿等炎症性疾病史。(3)近期内无重大手术和内脏出血史。(4)近期内(3个月)服用炎症抑制药物和(或)免疫抑制剂者。(5)孕产妇。(6)严重肝、肾疾病患者。(7)NIHSS评分>25分或昏迷患者。

1．3 基本资料收集 2014-03-2015-07共收集入院48 h内发病确诊急性脑梗死患者126例，均资料完整且符合纳入标准，随机分为治疗组62例，对照组64例。(1)收集内容：包括患者姓名、年龄、性别、发病时间、入院时间、既往史(包括高血压史、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史)、实验室指标[包括 hs-CRP、纤维蛋白原(FIB)、血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、卒中类型、入院时神经功能评分(NIHSS 评分)、并发症、入院治疗后10 d和30 d随访时Barthel指数评估生活质量。(2)收集方法：采用 Excel 2003 建立数据库，用于对所有入组病例完成入院 hs-CRP、NIHSS评分及其他临床资料的收集、录入。调查表设计是结合本研究内容自行修改完成。2组治疗前基本资料对比，差异无统计学意义(P>0.5)具有可比性。见表1。

表1 2组基本资料对比

注：2组率的比较用交叉表格的卡方检验，2组资料中hs-CRP、FIB、NIHSS评分为非正态分布，表中以*表示，比较采用非参数检验(得出的统计量为Z值)，年龄、中性粒细胞、TG、LDL-C 为正态性分布资料，表示为均数±标准差，2组比较采用成组t检验(得出的统计量为t值)

1．4 治疗方法 对照组采取常规的治疗方法，给予阿托伐他汀、阿司匹林、血栓通、依达拉奉及对症处理。治疗组在采取常规方法的同时，给予肝素钠持续微量泵入，首剂20～30 mg生理盐水10 mL稀释静推15 min，继续用50 mg生理盐水稀释50 mL泵入8 h，每次更换药液前复查APTT调整泵入速度，控制在正常值2倍以内，逐渐减量至100 mg/d，持续72～96 h停用，根据病情需要改为低分子肝素皮下注射和继续常规治疗。

1．5 观察指标 (1)记录2组治疗前及治疗后第3、10、30天的NIHSS 评分和治疗后10 d及30 d Barthel 指数。(2)2组患者接受治疗后，分别于第3、10天空腹抽取静脉血4 mL，通过速率免疫比浊法检测2组血清中超敏C 反应蛋白(hs-CRP正常值<3.0 mg/L)的浓度。

1．6 疗效标准 评价标准：(1)基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度0级；(2)显著进步：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级；(3)进步：功能缺损评分减少18%～45%；(4)无变化：功能缺损评分减少或增加17%以内；(5)恶化：功能缺损评分增加18%以上或死亡。Barthel 指数评价：0～20分，极严重功能缺陷；25～45分，严重功能缺陷；50～70分，中度功能缺陷；75～95分，轻度功能缺陷；100分，日常生活活动自理。

2 结果

2．1 2组NIHSS 评分及疗效比较 见表2、表3。

2．2 2组第10、30 天 Barthel 指数对比 见表4。

表2 2组治疗后3 d、10 d、30 d NIHSS评分比较

注：2组数据经检验不服从正态分布，采用非参数检验

表3 2组治疗后10 d疗效比较 (n)

表4 2组Barthel指数对比

2．3 2组治疗后第3、10天复查hs-CRP结果对比 见表5。

表5 2组血清超敏C 反应蛋白比较

注：2组数据经检验不服从正态分布，采用非参数检验

2．4 不良反应 治疗组进食时牙龈少量出血2例，受压部位皮下出血点1例，搬动患者时挤压部位皮下瘀斑1例，均未影响治疗。2组患者均未出现症状性颅内出血及内脏出血，复查血常规血小板均未见明显异常。

3 讨论

动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的基本病因，经大量研究证实，炎症贯穿于缺血性脑卒中的动脉粥样硬化阶段及急性发病的全过程[2-3]。国内外学者研究员发现，急性脑梗死后血清中CRP的水平还与梗死面积呈正相关[4-5]，原因可能是严重的脑梗死患者常有较为严重的动脉粥样硬化基础，或是急性脑梗死后因应激性血糖升高等，进一步损害脑组织，产生更为强烈的炎症反应，进一步使血清 hs-CRP 浓度升高。而抗炎治疗能否减轻脑组织炎症，起到一定的脑保护作用目前研究较少，本文结果显示，hs-CRP早期显著下降，同时神经缺损评分下降幅度明显高于对照组，与hs-CRP下降幅度呈正相关。

肝素钠具有很好的抗炎特性[7]。同时，基础实验证实[8]，肝素钠能够抑制缺血性脑损伤过程的炎症反应，具有脑保护作用，缺血性脑卒中早期的病理生理变化涉及多个方面，在血栓进展期迅速阻止血栓形成是最有效的治疗方案，超早期静脉或动脉溶栓就是根据这一理论建立的[6]，而对于失去溶栓机会的大多数缺血性脑梗死患者，临床缺少直接有效的治疗方案，多以抗血小板、改善侧支循环、神经保护剂和中药治疗。肝素钠具有抗凝作用，能够防止血栓持续增大，改善大脑内微循环障碍，增加大脑供血量，王志勇等[9]近8年来应用普通肝素微量持续静脉给药早期治疗急性脑梗死数千例的临床观察结果显示该疗法是比较安全的。李桂英及王明等[10-11]研究显示，与皮下注射低分子肝素相比，普通肝素微量持续泵入在治愈率上更高、更显著，且复发率较低，出血发生率也未增加。

综上，采用肝素钠首剂静注后持续微量静脉泵入给药的方法较间断静滴给药能快速达到肝素化，且血药浓度恒定，定期监测 APTT调整肝素的用量，是判定肝素钠抗凝时能否达肝素化和预防不良事件发生的关键。本研究结果显示，该疗法不但可有效改善神经功能，又可减少出血事件的发生率，改善患者的远期生活质量，因疗程仅72～96 h，复查血常规无血小板明显降低，所以，规范的肝素钠微量持续抗凝治疗疗效确切，安全可靠，值得临床进一步深入研究。

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(收稿2016-10-28)

The curative effect of continuously pumping of heparin on acute cerebral stroke and its relationship with hypersensitive C-reactive protein

HuangWei*，TengHaiying，MaoYuanyuan

*DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversity，Kaifeng475100，China

Objective To explore curative effect of continuously pumping of heparin on acute cerebral stroke and its relationship with hypersensitive C-reactive protein．Methods We used randomized prospective method in our study．After selecting 126 patients with acute cerebral stroke within 48 hours of onset，we divided them into study group and control group．Sixty-two patients in the study group firstly received intravenous heparin with initial dose of 20 to 30 mg which was diluted by 10 mL of normal saline and then received continuously intravenous pumping of 50 mg of heparin diluted by 50 mL of normal saline every eight hours．The dosage was adjusted based on the change of APTT value which was reexamined every eight hours and was gradually reduced in order to last for 72 to 96 hours．And the control group received routine therapy．Three and ten days later we observed neurological function deficit scores and the level of hs-CRP，and thirty days after following up we recorded Barthel index and adverse events．Results Total effective rate in treatment group(83.8%) was obviously higher than 65.6% in control group，and the difference had statistical significance(P<0.05)．The treatment group showed higher hs-CRP level and more changes than the control group(P<0.05)．After thirty days，the treatment group made better progress in Barthel index(P<0.01)．Conclusion Continuously pumping of heparin which may be related with anti-inflammatory action，can effectively relieve neurological function deficits，increase improvement rate and improve long-term quality of life without an increase in bleeding risk in acute cerebral stroke patients．

Acute cerebral infarction；Heparin；NIHSS；hs-CRP；Barthel index

R743.33

A

1673-5110(2017)06-0012-04