红细胞生成相关MiRNA和LncRNA研究进展

何云燕，贾思远，于善娟

(广西医科大学第一附属医院儿科，南宁 530021)

红细胞生成相关MiRNA和LncRNA研究进展

何云燕，贾思远，于善娟

(广西医科大学第一附属医院儿科，南宁 530021)

红细胞生成是受多因素调节的个体分化发育的重要生理过程。红细胞生成异常会引起白血病、淋巴瘤、地中海贫血等多种严重的遗传性、获得性血液系统疾病。迄今，微小RNA(microRNA，miRNA)和长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)的发现和功能研究证实二者可通过多种形式调控基因表达，在红细胞生成过程中扮演重要角色，与红系生成分化相关疾病的发生发展，临床诊疗及预后关系密切。本文综述了近年来红细胞生成相关的miRNA和lncRNA的研究进展。

红细胞分化； 微小RNA； 长链非编码RNA； 非编码RNA

红细胞是血液中数量最多的一种血细胞，具有携带氧气、运输二氧化碳及免疫等重要生理功能。红细胞生成是指具有多向分化潜能的造血干细胞，逐步分化发育为成红细胞群，最终脱核和变形成为有功能的成熟红细胞过程。从造血干细胞到成熟红细胞的发育过程是复杂的。各个阶段的细胞形态和细胞活动的分子机制受到精密调控，呈现动态变化。人类基因组测序计划显示仅有2%的基因转录后编码蛋白质，有超过90%的基因仅转录为RNA，并未编码蛋白质[1]。非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)是指不能翻译为蛋白的功能性RNA分子，分为管家ncRNA和调控ncRNA，其中具有调控作用的ncRNA按其大小主要分为两类:短链非编码RNA和长链非编码RNA[2-3]。研究发现非编码RNA和编码基因之间的调控作用，能够直接影响造血过程的发生和红细胞的生成。其中，微小RNA(microRNA，miRNA)是一种长度为18～25nt，通过结合在信使RNA(messager RNA，mRNA)3′UTR区介导其降解或翻译抑制，进而调控该基因表达的非编码RNA[4]。长度超过200 nt的非编码RNA称为长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)。lncRNA可作为诱饵分子、信号分子、引导分子或支架分子在转录水平、转录后水平以及表观遗传学层面参与调节蛋白质编码基因的表达[5]。越来越多的证据表明二者在红系造血过程中扮演重要角色，并且探讨在红细胞生成、个体发育、甚至一些复杂人类疾病中的lncRNA、miRNA、mRNA生物机制和基因表达调控网络，是目前的研究热点。为此，本文综述了近年miRNA和lncRNA在红细胞生成中的部分研究进展。

1 miRNA

miRNA的产生是由编码miRNA的基因在细胞核内RNA聚合酶Ⅱ作用下转录成具有发夹结构的初级转录物pri-mRNA，pri-mRNA在RNA酶Dorsha和DGCR8催化下产生60～70个核苷酸大小的miRNA前体pre-miRNA。随后pre-miRNA被转运子Exportin5从核内运送到细胞质，并经Dicer酶剪切为成熟的22个核苷酸大小二聚体miRNA。这一过程中TRBP起增强作用；互补序列降解后，最终形成成熟的miRNA[6]。在高级生物中，miRNA在转录后水平通过与其靶基因的特异性碱基互补结合，抑制靶基因的翻译过程或促进靶基因的降解过程，从而发挥调控基因表达的作用，参与细胞的发育、细胞增殖分化以及细胞凋亡等，与人类多种疾病密切相关。miRNA的一个链受argonaute蛋白绑定，形成miRNA诱导沉默复合物(miRNA-induced silencing complex，RISC)与靶mRNA特异性结合。靶标的选择是根据7～8个互补核苷酸序列对，即所谓的miRNA与mRNA间种子交互作用。这个绑定使miRNA-mRNA复合物结合更为稳固，便于mRNA衰变或招募其它因子发挥转录抑制作用[7]。

2 miRNA与红细胞生成

红细胞生成的研究多依赖人体外和小鼠体内细胞实验。尽管人和小鼠有物种差异，红系分化发育仍存在共性和个性，特别是人和小鼠miRNA序列相似性超过90%，为有关人红细胞生成的miRNA研究提供了模型[8-9]。近年来随着生物信息学的发展和分子生物学实验技术的进步，miRNA与红细胞生成相关性的研究呈几何级增长，许多在红细胞增殖、分化、成熟的不同阶段中差异表达并发挥调控作用的miRNA被挖掘，例如：miR-15b、miR-16、miR-22与红细胞表面标记物有强相关性[10]；miR-221、miR-222和miR-96抑制正常红细胞生成[11-12]；miR-503参与调控红细胞生成过程细胞周期阻滞和凋亡[13]。

为了明确miRNA在红细胞生成中的调控机制，其靶基因的识别和鉴定是必不可少的环节，但也是最具挑战性的；一种miRNA分子可以调控近200个靶基因的表达，且估计有1/3的人类基因受miRNA的调控[14]。miRNA靶基因预测软件、高通量测序技术及基因敲除的小鼠红细胞模型等为红细胞生成相关miRNA靶基因识别鉴定提供了大量信息。

2.1 miRNA与红细胞成熟

2005年，miRNA-221和miR-222的研究揭开了miRNA对红细胞生成调控作用的面纱。Nadia Felli等[11]分离脐带血CD34+祖细胞后，继续体外培养红细胞发现miR-221和miR-222的表达水平随红细胞分化发育成熟而逐渐、急剧地下调。研究者最初通过生物信息学分析发现miR-221和miR-222靶向作用于kit基因mRNA的3′UTR，后经荧光素酶报告证实两个miRNA直接与kit基因mRNA靶位点相互作用。体外红细胞生长过程中研究者观察到，miRNA下调与kit蛋白表达量上调负相关，而kit的mRNA表达水平相对稳定。功能研究显示用miR-221和miR-222转染CD34+祖细胞导致细胞增殖速度减慢和分化速度加快，kit蛋白表达减少。进一步用miR-221和miR-222转染高表达kit蛋白的红白血病TF-1细胞，kit蛋白表达量显著下降。而在不表达kit蛋白的HL-60细胞而言，转染两个miR并没有改变其增殖速度。下调miR-221和miR-222可以通过开启关键功能蛋白kit的作用阀门来促进红细胞生成。

已有研究[15]证实miR-144和miR-451来自同一个基因簇，共同受到红细胞特异性转录因子GATA1的调控，对红细胞生成至关重要。敲除小鼠miR144/451基因簇引起红细胞生成障碍[16]。miR-144调节红细胞氧化应激耐受性并且与镰状细胞病贫血程度密切相关，miR-451抑制14-3-3zeta防止红细胞氧化应激，参与红细胞稳态的维持[17-18]。miR-451特异性地在红细胞谱系中高表达，且表达量随原始红细胞逐步分化成熟而逐渐上调，在终末分化阶段上调最显著；miR-451可抑制GATA2促进红系分化，GATA2可延迟红细胞成熟[19-20]。红细胞特异性转录因子klfd是miR-144靶基因之一，klfd与胚胎期α-血红蛋白表达相关[21]。miR-144也可靶向调节IRS1基因促进红系分化[22]。推测miR-144和miR-451可分别调控多个靶基因共同作用于红系分化，但对其发挥的生理作用机制还不甚了解。Kim等[23]在红白血病细胞TF-1细胞模型中实施慢病毒介导的功能缺失实验验证了miR-144和miR-451在红细胞生成过程中的功能性作用。利用红细胞表达的miRNA，miR-144和miR-451，鉴定出人RAB14为两种miRNA参与人红细胞生成调节的共同靶基因。增加人红细胞中miR-144和miR-451表达量，RAB14蛋白表达降低。shRNA介导的RAB14基因敲低实验显示红细胞数目增多，证实RAB14基因在调节红细胞生成中发挥抑制作用，但具体分子信号调节通路有待进一步研究。Doss等[24]使用高通量测序来鉴定出成熟红细胞中287个已知的和72个未知的新型miRNA。并且在涉及红细胞发育的miR-144/451基因座中，观察到几种灵长类动物特异性ncRNA的独特共表达，包括lncRNA和miR-4732-5p/-3p，其中miR-4732-3p靶向SMAD2和SMAD4，这两个关键组分的TGF-β途径涉及红细胞生成。研究者认为miR-4732-3p抑制SMAD2/4依赖性TGF-β信号传导，从而促进红细胞分化过程中的细胞增殖。此外，Obeidi等[25]发现上调miR-451可体外诱导小鼠胚胎干细胞红细胞分化成熟，无需细胞因子的刺激作用即可促进人红细胞生成增多，这无疑为地中海贫血等血红蛋白疾病的基因治疗策略提供了新思路。

Li等[26]等运用深度测序技术结合生物信息学鉴定出miR-200a潜在抑制红细胞基因表达。并且在体外细胞实验验证K562和TF-1细胞中过表达miR-200a，红细胞分化受到抑制。进而体内研究表明miR-200a的过表达抑制斑马鱼的原始红细胞生成。此外，生物信息学和实验分析证实PDCD4(程序性细胞死亡因子4)和THRB(甲状腺激素受体beta)促进红细胞基因表达，二者均为miR-200a的靶标。研究者提出miR-200a通过靶向PDCD4和THRB抑制红细胞分化。

2.2 miRNA与红细胞形态

miR-142是造血特异性调节剂，对血细胞生理学影响显著，但其在红细胞中的作用尚未阐释清楚[27]。Rivkin等[28]以功能性等位基因缺失的小鼠为研究对象，发现miR-142参与体内活性氧的正常代谢、维持红细胞典型的双凹面盘形状和膜结构的弹性。进一步提出了miR-142通过对肌动蛋白丝体内稳态和膜骨架组织的调控作用来维持红细胞寿命。揭示了miR-142未经被报道的新功能。Zhang等[29]从人外周血中分离内皮祖细胞，并证明miR-142可通过抑制ADAMTS-1表达(VEGF抑制剂)，激活人内皮祖细胞中VEGF和eNOS的功能，使NO的生成增加。这一体外研究提示miR-142和eNOS可能在血管紧张、血管生成中协同发挥作用。可视为红细胞生成相关研究中miR-142发挥关键作用的全新观点。

研究证明miR-150靶向转录因子MYB在红细胞生素诱导下调控巨核细胞-红细胞祖细胞分化成巨核细胞[30]。然而miR-150对终末红细胞调节机制尚不清楚。Sun等[31]对血红素诱导的K562细胞和红细胞生成素诱导的人CD34+细胞进行miR-150功能获得和缺失实验。发现过表达的miR-150通过诱导凋亡和阻断细胞周期来抑制红细胞增殖，而抑制miR-150可促进终末红细胞生成。研究者通过生物信息学分析预测在终末红细胞生成阶段miR-150的新靶标——4.1R基因，后者作为一种红细胞膜蛋白，可参与维持膜的稳定性和可变形性。但敲减4.1R并不影响终末红细胞生成。这些结果揭示了miR-150在人类终末红细胞生成期间的作用以及miRNA和膜蛋白之间的关系。

2.3 miRNA与红细胞凋亡

Rouzbeh等[32]研究了人类胚胎干细胞的红细胞终末分化的去核过程，从两种极端条件下培养的红细胞中选择人胚胎干细胞，获得了原始分化细胞模型。通过综合分析来自这两种培养条件的细胞的mRNA和miRNA表达谱来研究红细胞去核的机制，研究者鉴定了可能参与成红细胞去核的五个miR。继而对这五个miR进行选择性敲低，发现miR-30a是红细胞生成过程中成红细胞去核的调节剂。Li等[33]评估miR-30对暴露在不同剂量γ-辐射下小鼠体内造血细胞、人体外CD34+造血干细胞和祖细胞的细胞凋亡信号的影响。结果显示γ-辐射照射后细胞模型中的抗细胞凋亡因子Mcl-1表达量显著下调，而内源性细胞凋亡信号Bcl-2的表达量基本无变化。荧光素酶报告证实在敲低miR-30的CD34+细胞中，再经放射处理后Mcl-1表达量不再变化。这提示了miR-30可在经放射诱导的造血细胞凋亡过程中，通过直接靶向Mcl-1起关键调节作用。

3 lncRNA

lncRNA是由RNA聚合酶Ⅱ转录产生，主要存在于真核生物、原核生物和病毒的细胞核中，细胞浆中也有少量分布[34]。至今其种类、数量、功能都不明确。按lncRNA相对于编码基因的分布位置可分为5类：正义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、基因内lncRNA及基因间lncRNA[35]。lncRNA一度被认为是基因组转录的“噪音”和“暗物质”并未受到学术界重视。但随着二代测序技术的应用推广，接连发现lncRNA参与细胞内多种功能的调控，如：基因组印迹、X染色体失活等，近年来lncRNA已然成为基因学研究领域的明星分子[36-37]。

4 lncRNA与红细胞生成

2002年，lncRNA初次在小鼠DNA转录产物分析过程中被发现[38]。起初被认为是基因组转录的副产物，不具有生物学功能。然而陆续有新的研究发现lncRNA在转录、转录后以及表观遗传学层面调控细胞周期和细胞分化等众多生命活动，但是lncRNA在红细胞生成中研究相对较少，并且绝大部分的lncRNA的功能仍然是不清楚的[2,39]。相较于人和小鼠间miRNA序列的高保守性，二者间lncRNA的序列保守性低于70%，但不影响lncRNA在人和小鼠生物学功能上的保守性，解析小鼠lncRNA的效应机制无疑是一种探索发现人lncRNA结构和功能的重要方法[9,40]。

2011年，Hu等[41]发现LncRNA-EPS具有阻止红细胞发生凋亡的作用，其可在小鼠晚期红系发育中通过抑制凋亡基因Pycard表达发挥调控作用。揭示了一个新的调节细胞分化和抗细胞凋亡的lncRNA,但具体调控机制仍有待阐释。

4.1 lncRNA与红细胞成熟

Luo等[42]通过深度测序分析造血干细胞的转录组确定323个未被注释的lncRNA。比较它们在分化谱系中的表达，发现了159个lncRNA与造血干细胞相关，其中一些可能是造血干细胞特有的。这些lncRNA基因与蛋白质编码基因共享表观遗传特征，包括通过DNA甲基化的调节表达，并且敲低两个红细胞特异性lncRNA：lncRNA-1和lncRNA-2显示对造血干细胞自我更新和谱系分化的不同影响。LncRNA-1和LncRNA-2均位于细胞核内，敲低lncRNA-1证实其参与骨髓分化，lncRNA-2参与造血干细胞分化和T细胞分化。研究者还分析二者的基因组结合位点，并找到关键的造血转录因子结合位点，特别是E2A的富集。E2A是转录因子E-蛋白家族成员，被公认是一造血调控因子[43]。这些结果表明lncRNA在造血干细胞分化调节中发挥重要作用。

2016年3月，Ding等[44]为了探索mRNA，miRNA和lncRNA在红细胞发育过程中的相关关系及作用机制，利用高通量测序技术从脐带血造血干细胞和不同分化阶段红细胞样本中获得转录组数据进行整合分析。结果表明lncRNA具有较明显的发育阶段特异性，有望成为红系细胞不同发育阶段的分子标志物。综合分析显示ncRNA与血红素代谢和DNA损伤的反应有关，并且调控血细胞成熟。研究者还鉴定出83个新的lncRNA，丰富了lncRNA数据库。这些数据为红细胞生成的研究提供了宝贵的资源，为造血和血液系统疾病的研究奠定基础。

4.2 lncRNA与红细胞形态

2014年，Alvarez Dominguez等[45]分离出小鼠胚胎干细胞不同分化阶段poly-和poly+RNA，采用RNA-seq技术鉴定出总计132个未经注释的红系特异lncRNA，研究结果显示红系分化过程中百余个lncRNA的动态表达和染色质结构受关键转录因子GATA1，TAL1或KLF1的靶向调控。研究者进一步选择了12个红系特异的核内定位的lncRNA做功能性研究，发现敲低12个lncRNA后，红细胞形态发育、去核成熟等均受到阻碍，包括影响TER119表达。研究者还检查了敲低的红细胞系lncRNA的邻近基因的表达。9个敲低的lncRNA对邻近基因表达没有影响，1个敲低的lncRNA与邻近基因表达的增加相关，2个敲低的lncRNA与邻近基因表达降低相关。敲低shlncRNA-EC6/DLEU2引起SPRYD7/CLLD6表达上调，SPRYD目前已被认为有RNA绑定作用，但具体功能是未知的[46]。敲减elncRNA-EC3导致KIF2A表达降低，KIF2A是参与正常有丝分裂微管动力学驱动蛋白运动所必需的，但其在红细胞生成中尚无报道[47]。研究者认为elncRNA-EC3A顺式作用调控红细胞谱系中KIF2A的表达。对与降低的表达相关的一个lncRNA(alncRNA-EC7)进一步分析揭示它是SLC4A1的增强子，SLC4A1是编码红细胞膜上的主要阴离子交换剂——带3蛋白的基因。实验数据表明增强子alncRNA-EC7可通过染色质环形通路到达SLC4A1基因座，与相邻BAND3基因启动子区域结合，激活并增强其编码的红细胞膜上带3蛋白表达。

4.3 lncRNA与红细胞凋亡

Paralkar等[48]利用RNA测序技术鉴定了小鼠成红细胞、巨核细胞和巨核系-红系祖细胞中1109个polyA+lncRNA，在人的成红细胞中鉴定出109个polyA+lncRNA，半数以上是新发现的lncRNA。研究者分析小鼠巨核系-红系祖细胞polyA+lncRNA转录谱发现约75%起源于启动子区域，25%来自于增强子。它们中大多数受到GATA1和TAL1等转录关键调控因子的作用。表达在8个不同的小鼠品系中的红细胞系lncRNA大部分保守，只有15%的小鼠lncRNA在人类中表达，反之亦然，反映出显着的物种特异性。随后，研究者选择了11个保守(在人幼红细胞中检测出)和16个非保守(在人幼红细胞中检测出)高峰度、红细胞富集的lncRNA做功能分析。采用RNA干扰技术在小鼠红系祖细胞中鉴定出7个lncRNA敲除后，红细胞脱核成熟受损。而其中仅有1个在人幼红细胞中检测出，视为人同源的lncRNA，其余6个无法检出。这提示了哺乳动物间这些lncRNA并不保守，不能预测功能缺失。

2015年，在纯化的小鼠胎肝红细胞祖细胞和造血干细胞中，Wang等[49]发现红细胞分化相关的lncRNA——shlnc-EC6的信号调控通路。Rac1已被证实具有促进细胞增殖和调控细胞骨架形成的作用，并在红细胞发育后期参与红细胞去核过程，但具体机制不明[50-51]。Shlnc-EC6可通过与Rac1 mRNA的3'UTR位点的特异性结合，在转录后水平负调节Rac1。此外，敲低shlnc-EC6，Rac1表达上调，继而激活下游蛋白PIP5K，最终导致培养的小鼠胎儿成红细胞中的去核过程被抑制。该项研究成果表明shlnc-EC6作为一种新型调节剂通过Rac1/PIP5K信号通路调节小鼠红细胞生成。

Villamizar等[52]运用qPCR阵列技术分析人红细胞生成的早、中、晚期82个lncRNA的表达数据，提出Fas反义长非编码RNA在人红细胞成熟期间差异表达并赋予对Fas介导的细胞死亡的抗性。lncRNA Fas反义1(Fas-AS1或Saf)在分化期间受红系关键转录因子GATA-1和KLF1的活性诱导，Saf受NF-κB负调控。此外，来源于健康人的CD34+造血干细胞/祖细胞的成红细胞中的Saf过表达降低了Fas的表面水平并赋予针对Fas介导的细胞死亡信号的保护。这些研究揭示了一种新型的lncRNA调节机制，调节人类红细胞生成过程中的关键细胞死亡程序。

5 展望

近年来关于红细胞生成相关miRNA和lncRNA的研究如火如荼进行，但考虑到两者结构复杂，作用方式多样，相关研究仍处于探索阶段。已有文献报道目前已知的lncRNA与miRNA存在多样化的相互调节方式，主要有：miRNA介导lncRNA降解、lncRNA与miRNA竞争性结合mRNA、lncRNA作为产生miRNA的前体、lncRNA诱捕miRNA与自身结合发挥拮抗miRNA作用[53]。但更为深入的认识和功能研究还不是很清楚。现有的实验技术手段挖掘miRNA和lncRNA的结构特性和分子生物学功能也存在很大局限性。红细胞生成相关疾病的个体化和特异性、许多疾病共表达miRNA或lncRNA的现状也限制了其作为临床诊疗指标和靶向药物研发的应用。相信随着基因研究技术进步，相关研究方法的发展完善，红细胞生成相关miRNA和lncRNA调控机制的研究及新的治疗靶点的确定将会进一步被阐明。

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ResearchProgressinErythropoiesis-RelatedmiRNAandlncRNA

HEYun-yan,JIASi-yuan,YUShan-juan

(DepartmentofPaediatrics,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Erythropoiesis is an important physiological process regulated by multiple factors during the individual development and differentiation.The abnormal erythrocyte differentiation can cause leukemia,lymphoma,thalassemia and other serious hereditary and acquired hematological diseases.It had been confirmed that both microRNA (miRNA) and long noncoding RNA (lncRNA) play key roles in the process of erythropoiesis through various forms of gene expression regulation.They are closely correlated with the occurrence,development,diagnosis,treatment and prognosis of erythroid differentiation-related diseases.This paper reviews the recent research progress in erythropoiesis-related miRNA and lncRNA.

erythroid differentiation; microRNA; long non-coding RNA; non-coding RNA

2017-04-20

国家自然科学基金(No.81360093)；广西地中海贫血重点实验室(16-380-34)

何云燕(1977—)，女，博士，副主任医师，主要从事儿科血液病的诊治研究。

R555

A

1009-8194(2017)09-0091-07

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.09.037

(责任编辑：刘大仁)