视黄醇类结合蛋白在老年病中的研究进展

邹丹 王芳 鲁翔

视黄醇类结合蛋白在老年病中的研究进展

邹丹 王芳 鲁翔

老年病是指人在老年阶段所罹患,与衰老有关且具有自身特点的一类疾病,常见老年病包括高血压、糖尿病、冠心病、恶性肿瘤、慢性肾病、慢性支气管炎、脑卒中、老年性痴呆等。视黄醇类结合蛋白是人体内负责摄取、转运视黄醇类的蛋白,对视黄醇类生理功能的正常发挥起着重要作用。视黄醇类是维生素A在体内各种活性代谢物的统称,包括视黄醇、视黄酸和视黄醛,它对视觉功能、免疫球蛋白合成、上皮组织生长和分化等方面具有重要作用[1]。近期研究认为视黄醇类结合蛋白异常与多种疾病有关,本文将就其与一些常见老年病的关系及作用机制做一综述。

1 视黄醇类结合蛋白的分类

视黄醇类结合蛋白分为5种:(1)血浆视黄醇结合蛋白(plasma retinol-binding protein,RBP),也称为RBP4,又分为5种亚型:结合型RBP4(holo-RBP4)、游离型RBP4(apo-RBP4)、RBP4-L、RBP4-LL、RBP4-RNLL(RBP4的羧基端分别截去一个亮氨酸、两个亮氨酸、精氨酸+天门冬酰胺+两个亮氨酸后形成)[2-3];(2)胞内视黄醇结合蛋白(cellular retinol-binding protein,CRBP),包括4种亚型(CRBPⅠ-Ⅳ),又分别称为RBP1、RBP2、RBP5、RBP7;(3)胞内视黄酸结合蛋白(cellular retinoic acid-binding protein,CRABP):CRABPⅠ和Ⅱ;(4)胞内视黄醛结合蛋白(cellular retinal-binding protein,CRALBP);(5)光受体视黄醇类结合蛋白(interphotoreceptor retinoid-binding protein,IRBP),也称为RBP3[4-6]。

2 视黄醇类结合蛋白与高血压

Chiba等[7]发现女性高血压病人中血清RBP4水平与血压呈显著正相关,即便对年龄、性别、体质量指数、总胆固醇、肾小球滤过率估算值等参数进行调整后,血清RBP4与收缩压之间仍然密切相关。目前多数研究均认同RBP4与高血压之间存在相关性[8-9]。在相关机制研究中,Kraus等[10]发现RBP4基因敲除小鼠的收缩压和舒张压均低于野生型小鼠,而RBP4转基因小鼠的收缩压和舒张压均升高,RBP4通过减弱内皮型一氧化氮合酶(eNOS)ser1177位点的磷酸化,从而减弱NO介导的血管舒张功能,直接发挥升高血压作用。也有研究提示RBP4可能参与胰岛素抵抗[11-12],而高胰岛素血症亦可通过增强交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的兴奋性,降低eNOS活性等途径导致水钠潴留、血管收缩,从而促进血压升高。因此,RBP4可能同时通过代谢途径和(或)非代谢途径,如调节血管反应性而诱导高血压的发生,但具体机制还需要进一步的研究阐明。

3 视黄醇类结合蛋白与糖尿病及其并发症

3.1 视黄醇类结合蛋白与糖尿病

3.1.1 RBP4与2型糖尿病:胰岛素抵抗是导致2型糖尿病的重要机制,Yang等[11]在胰岛素抵抗的小鼠模型中发现血清RBP4水平升高,RBP4转基因小鼠或注射重组RBP4的小鼠也出现胰岛素抵抗,而RBP4基因敲除小鼠的胰岛素敏感性则明显增强,因而RBP4可能参与了胰岛素抵抗发生发展的过程。在肥胖或超重的2型糖尿病病人中,Graham等[12]也发现血清RBP4水平升高,且比其他脂肪因子或炎性因子(如脂联素、瘦素、白细胞介素-6)更能反映胰岛素敏感性的改善。但也有研究认为2型糖尿病病人血清RBP4水平升高只是糖尿病合并肾脏病变,甚至肾功能减退的产物,而非糖尿病的起病因素[13]。

3.1.2 RBP4与1型糖尿病:在1型糖尿病的不同研究人群中,糖尿病病人和对照人群的血清RBP4水平是否存在差异尚有争论[14-15]。其是否参与1型糖尿病的病程仍有待进一步研究。

3.2 视黄醇类结合蛋白与糖尿病视网膜病变

3.2.1 RBP4与糖尿病视网膜病变:糖尿病视网膜病变的发病机制目前并不明确,已有研究说明它与氧化应激、多元醇代谢通路、炎症反应等因素有关,而这些因素也影响血清RBP4水平[16-17]。有研究表明糖尿病增殖型视网膜病变病人的血清RBP4水平显著高于糖尿病单纯型视网膜病变及无视网膜病变的病人[16,18]。因此RBP4很有可能参与糖尿病视网膜病变的发生。

3.2.2 IRBP与糖尿病视网膜病变:IRBP是眼部特有的一类视黄醇类结合蛋白,它在视循环中起着至关重要的作用。研究表明,IRBP水平在糖尿病增殖型视网膜病变病人的玻璃体中要低于糖尿病单纯型视网膜病变病人,而糖尿病单纯型视网膜病变病人的IRBP水平又低于非糖尿病对照人群,因此IRBP水平的降低可能是糖尿病视网膜病变的一个重要的早期标志,并参与到视网膜神经元退变的过程中[6]。

3.3 视黄醇类结合蛋白与糖尿病肾病 一项关于RBP4与糖尿病肾病关系的meta分析显示糖尿病蛋白尿病人的血清RBP4水平显著高于糖尿病无蛋白尿病人,提示血清RBP4水平与糖尿病病人的肾功能损害存在一定程度的相关性,但该meta分析未详细研究RBP4在糖尿病肾病各期的变化及其相关性[19]。Henze等[13]却发现,肾小球滤过率相近时,2型糖尿病病人和非糖尿病对照人群的血清RBP4水平无显著差异,而回归分析显示RBP4与肾小球滤过率显著相关,提示RBP4可能与糖尿病本身无显著关系,但与肾功能密切相关。其他研究也表明血清RBP4水平的改变非糖尿病所特有,而与肾功能存在显著相关性[20]。虽然目前尚不能肯定糖尿病肾病病人血清RBP4水平的改变是由于糖尿病本身的影响,还是由肾功能减退所导致,又或是两者的共同作用结果,但导致糖尿病微血管病变的常见机制,如氧化应激、炎症反应也是引起血清RBP4增高的重要原因[16]。

4 视黄醇类结合蛋白与慢性肾脏病(CKD)

Axelsson等[21]发现CKD 5期病人血清RBP4水平显著升高。Henze等[22]比较了CKD 2～5期病人和健康人群的血清RBP4水平及其亚型(RBP4-L、RBP4-LL)的含量,发现随着肾小球滤过率的下降,血清RBP4水平及RBP4-LL含量逐渐升高。Frey等[3]发现CKD病人血清RBP4水平及其各亚型(apo-RBP4、RBP4-L、RBP4-LL)含量显著升高,慢性肝病(CLD)病人血清RBP4水平虽然下降,其各亚型(apo-RBP4、RBP4-L、RBP4-LL)含量却未受影响,所以提出RBP4各亚型含量与肾功能密切相关,却不易受肝功能的影响。结合型RBP4(holo-RBP4)是RBP4与视黄醇特异性结合的状态,其与甲状腺素运载蛋白(TTR)结合成大分子复合物共同转运视黄醇,将视黄醇运送至靶器官后复合物解体形成游离型RBP4(apo-RBP4),apo-RBP4主要通过肾脏排出,截短的RBP4(RBP4-L、RBP4-LL)也通过肾脏排出,肾功能正常时很快就被肾脏清除,而肾功能下降时血清中apo-RBP4、RBP4-L、RBP4-LL含量就会升高[23]。

5 视黄醇类结合蛋白与冠心病

5.1 RBP4与冠心病 Mallat等[24]发现冠心病病人血清RBP4水平显著升高,且与冠心病危险因素(体质量指数、腰臀比、血压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯、超敏C反应蛋白、糖化血红蛋白)存在相关性;但校正这些危险因素后,RBP4与冠心病风险的相关性不明显,提示RBP4可能无法为冠心病病人在传统危险因素以外提供额外的风险预测价值。Sun等[2]的前瞻性分析表明血浆总RBP4(全长RBP4和截短RBP4浓度之和)和全长RBP4水平在女性冠心病病人中均升高,即使对冠心病危险因素进行校正后,其与冠心病风险的相关性在前8年随访中仍存在,提示女性人群中该相关性存在时间依赖性。冠心病按照其严重程度可分为急性冠脉综合征和慢性冠脉病,Cubedo等[25]仅在男性人群中发现,急性心肌梗死急性期病人的血清RBP4水平低于健康对照组;但Liu等[26]却发现女性急性冠脉综合症病人血清RBP4水平较对照组升高,亦显著高于稳定型冠脉疾病病人。由于RBP4与多种冠心病危险因素之间存在相关性,因此很可能参与冠心病的病程,但它能否成为冠心病风险的独立预测因素,且随着冠心病的进展会发生怎样的改变,目前研究结果尚无一致性结论,有待更多临床研究加以明确。

5.2 CRBP1与冠心病 俞梦越等[27]通过结扎大鼠左冠状动脉前降支构建大鼠心肌梗死模型,并在不同时间段的心脏组织中发现梗死后心肌发生心室重构,同时发现CRBP1的表达呈时序性变化,即修复早期开始表达,梗死灶瘢痕形成时表达结束。故CRBP1可能参与心肌梗死后的组织修复过程。

6 视黄醇类结合蛋白与肿瘤

6.1 CRBP与肿瘤 Mendoza等[28]认为CRBP1基因的非甲基化状态及CRBP1蛋白的正常表达是宫颈上皮细胞维持正常功能的重要分子机制,该基因甲基化及蛋白表达下调时,可能会引起宫颈癌的发生,即CRBP1可能是宫颈癌发生的重要抑癌基因。在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、食管鳞状细胞癌的肿瘤组织中也同样发现了CRBP1基因甲基化及CRBP1蛋白表达下调[29-32]。但是Peralta等[33]在喉癌组织中却发现了CRBP1基因拷贝数增加及CRBP1蛋白表达上调,且该变化可以改善疾病预后。CRBP的其他亚型在肿瘤组织中的表达也存在差异[5],但是现有研究相对较少。由于视黄醇类在细胞增殖、上皮组织分化等过程中起着重要作用[33],故对肿瘤的形成、生长等存在一定程度的影响;而CRBP参与视黄醇类的转运过程,其表达的改变可能会影响肿瘤的发生发展及预后。

6.2 CRABP与肿瘤 Pfoertner等[34]在肾细胞癌组织中观察到CRABP1蛋白表达的下调。在皮肤低分化鳞状细胞癌、肾细胞癌的肿瘤组织中则发现CRABP2基因甲基化及CRABP2蛋白表达下调[35-36]。然而,在非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌组织中却观察到CRABP2蛋白表达的上调[37]。鉴于视黄醇类在肿瘤生长过程中的作用,其转运蛋白CRABP可能也会参与肿瘤的发生发展,而且可能在不同组织的肿瘤中起着不同的作用。

综上所述,5种视黄醇类结合蛋白中,RBP4与疾病关系的研究相对较多,它可能参与高血压、2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、慢性肾脏病、冠心病等的病程,然而它能否作为这些疾病的独立预测因素,通过怎样的机制参与疾病发生发展,目前尚不明确。其他类型的视黄醇类结合蛋白研究相对较少,CRBP和CRABP可能参与肿瘤的病程,眼部特有的视黄醇类结合蛋白IRBP可能参与一些眼部疾病,如糖尿病视网膜病变,但具体机制不甚明确。因此,关于视黄醇类结合蛋白与这些常见老年病的相关性、作用机制等方面,需要更多研究加以明确。

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210011江苏省南京市,南京医科大学第二附属医院老年科(邹丹，王芳)；210029江苏省南京市，南京医科大学(鲁翔)

鲁翔,Email:luxiang66@njmu.edu.cn

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.08.025

2016-12-07)