中药单体对胰腺癌抑制作用及机制研究进展

杨 帆，郭晓钟（指导）

（1.辽宁中医药大学2014级硕士研究生，辽宁 沈阳 110032；2.辽宁省沈阳军区总医院消化内科，辽宁 沈阳 110016）

中药单体对胰腺癌抑制作用及机制研究进展

杨 帆1，郭晓钟（指导）2

（1.辽宁中医药大学2014级硕士研究生，辽宁 沈阳 110032；2.辽宁省沈阳军区总医院消化内科，辽宁 沈阳 110016）

胰腺癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，在发达国家中胰腺癌的发病占恶性肿瘤第5位，在我国胰腺癌的发病率也呈逐年上升趋势［1］。胰腺癌属中医“伏梁”、“黄疸”、“脘痛”等范畴［2］。中药单体是从传统中药中提取出的有效成分，因其较单味中药或中药复方成分单一，从而更利于进行研究，更因其有效成分更加富集，其药理作用及临床疗效也较单味中药或中药复方强。现将中药单体对胰腺癌的治疗作用及其机制综述如下。

1 大黄素

大黄素（Emodin）存在多种中药如大黄、虎杖、何首乌中，具有广泛药理作用，特别是抗肿瘤作用，其中对胰腺癌的抑制作用在体外实验与体内实验中得到验证。有体外实验通过建立裸鼠胰腺癌肝转移模型及胰腺癌原位移植模型，将其随机分成实验组与对照组，分别给予大黄素及对照措施进行干预，结果证实了大黄素具有抗裸鼠胰腺癌肝转移瘤的作用［3-4］。施书强等［5］在体内实验中发现大黄素可显著抑制胰腺癌生长和转移，通过抑制NF-κB信号通路可能是其重要机制之一。陈亮等［6］则认为大黄素抑制胰腺癌作用机制可能与其对抑癌基因去甲基化发挥不同程度作用相关。

2 薏苡仁油

薏苡仁油（Coix seed oil）从薏苡仁中提取出来，具有利水渗湿、健脾消肿、除痹舒筋、清热排脓的功效。康莱特注射液是薏苡仁提取的脂质体注射剂，主要成分为薏苡仁油。观察发现，以吉西他滨化疗为主，康莱特治疗为辅的综合治疗，较单用西药治疗的效果好、毒副反应少、生存质量高［7-8］。王巨義等［9］用CCK8法及Hoechst 33258荧光染色法证实了康莱特注射液能够对胰腺癌Miacapa-2细胞的增殖起到抑制作用，对其凋亡起到促进作用。

3 鸦胆子素

鸦胆子素（Bruceine）是大量存在于鸦胆子中的苦木苦味素，常用作多种癌症的治疗。王兆洪等［10］发现鸦胆子素D在作用于胰腺癌Panc-1细胞时，其增殖与鸦胆子素D的浓度、时间呈明显的依赖性，并且通过流式细胞仪检测发现能够抑制Panc-1凋亡，其作用机制可能与调控蛋白Bcl-2、Bax有关。

4 蟾毒灵

蟾毒灵（Bufalin）是从蟾酥中提取出的中药单体，具有解毒止痛、开窍醒神功效。Xin Tian等［11］实验研究发现将蟾毒灵单体以100nm浓度作用于胰腺癌细胞CAPAN-2和口腔癌细胞CAL-27中时，能够抑制细胞增殖，并可明显诱导细胞凋亡，同时此浓度时可明显检测到细胞DNA损伤，并认为其机制可能是通过激活JNK信号通路，下调人端粒酶逆转录酶的表达而实现的促细胞凋亡。胡强等［12］也通过体外实验得到蟾毒灵是通过激活JNK信号通路来促进胰腺癌细胞凋亡的实验结果，但其机制为下调Survivin mRNA的表达，。李梅影等［13］却在胰腺癌细胞CAPAN-2中得到与之不同的结果，蟾毒灵虽能够抑制细胞增殖，但通过流式细胞术（FCM）检测到蟾毒灵能够诱导G2/M细胞周期阻滞而非诱导细胞凋亡。

5 木犀草素

木犀草素（Luteolin）是一种天然黄酮类物质，广泛存在于多种中药如野菊花、金银花、紫苏中，具有抗癌、抗菌、抗炎、祛痰等作用。Xince huang等［14］人发现木犀草素作用于胰腺癌细胞PANC-1和SW1990后对其细胞活性及上皮间质转化（EMT）呈现出明显的浓度依赖性的抑制作用，且能够抑制基质金属蛋白酶（MMP）分泌物及胰腺癌细胞的转移，进一步探究分子机制时发现木犀草素可以使磷酸化的STAT3信号通路失效，并且能够抑制白细胞介素-6（IL-6）诱导的胰腺癌细胞EMT及MMP分泌物，影响对胰腺癌细胞的生长及转移。

6 苦参碱

苦参碱（Sophocarpidine）是从豆科植物苦参中提取出来，具有清热燥湿、祛风解毒功效。何春游等［15］实验研究发现苦参碱对人胰腺癌细胞CFPAC-1增殖有抑制作用，通过流式细胞检测技术发现苦参碱有较好的诱导胰腺癌细胞凋亡的作用，在Western blot中检测到1.00mg/ mL苦参碱作用于胰腺癌细胞CFPAC-124 h后对Ptch、Smo、Gli-l、Bcl-2蛋白表达量具有不同程度的抑制作用，由于Ptch、Smo、Gli-l、Bcl-2基因属于Hedgehog（Hh）信号通路成员，故认为苦参碱作用于胰腺癌细胞所产生的促进凋亡的作用可能通过影响Hh信号通路的激活，抑制Bcl-2的表达而实现。

7 乌索酸

乌索酸（Ursonic acid）又名熊果酸、乌苏酸，存在于自然界多种植物中，以枇杷叶中含量较多，具有镇静、抗炎、抗肿瘤功效。Sahdeo Prasad等［16］在体内实验中发现将人胰腺癌细胞Panc-28原位植入裸鼠中，造模成功后使裸鼠口服乌索酸可抑制肿瘤的生长及增强吉西他滨的抗胰腺癌的敏感性，并且联合使用两种药物后可抑制癌细胞向远端的肝脾转移。在体外实验中发现乌索酸可抑制胰腺癌细胞增殖、促进其凋亡、抑制NF-κB and STAT3的活性，在免疫组化实验中发现标记增殖的核抗原Ki-67及标记微血管密度分子CD31在乌索酸与吉西他滨联合使用作用下表达量明显降低，乌索酸对胰腺癌细胞抑制作用可能与这些在肿瘤组织中的炎症性转录因子相关。

8 雷公藤甲素

雷公藤甲素（Triptolide）从雷公藤中提取出来，具有祛风湿、通络止痛、解毒功效。盛健等［17］研究发现雷公藤甲素可降低PANC-1细胞中胰腺癌干细胞标志的表达CD+44、CD+24CD+133及ALDH1+表达，通过体外细胞球体形成实验及NOD小鼠体内成瘤实验，发现雷公藤甲素作用于CD+44、CD+24、ESA+PANC-1细胞后镜下克隆计数明显减少，对于NOD/SCID小鼠雷公藤甲素可抑制移植瘤生长，移植瘤体积及质量都较对照组缩小更明显，实验结果有统计学意义（P＜0.05）。乔志新等［18］实验中显示雷公藤甲素作用于胰腺癌细胞BxPC-3和PANC-1后可抑制其增殖、促进凋亡，通过罗丹明123和DCFHDA染色方法测定线粒体通透性增强，同时免疫印迹实验检测凋亡相关蛋白Bcl-2下调、Bax上调，认为雷公藤甲素可能通过增强线粒体通透性诱导细胞凋亡。

9 冬凌草素

冬凌草素（Oridonin）是从冬凌草中提取出来，具有清热解毒、消炎止痛、健胃活血功效。周黎明等［19］体外实验中发现冬凌草甲素能够抑制胰腺癌SW1990细胞增殖、促进其凋亡，在与吉西他滨联合使用时作用效果优于对照组及单独使用组，其机制可能是通过下调NF-κB基因及其下游XIAP基因实现。

10 姜黄素

姜黄素（Curcumin）是从姜黄中提取得到，具有破血行气、通经止痛功效。陈龙佩等［20］实验发现姜黄素可以抑制胰腺癌细胞生长，并且通过Transwell小室进行人工重组基底膜（Matrigel）的侵袭转移。实验发现姜黄素可以抑制其转移，但具体机制不清。庞慧芳等［21］在实验中发现姜黄素能够抑制胰腺癌PANC-1细胞在经过TGF-β1诱导后产生的上皮间质转化（EMT）作用，即姜黄素通过抑制胰腺癌细胞EMT过程从而抑制其转移。

11 蝙蝠葛酚性碱

蝙蝠葛酚性碱（P h e n o l i c a l k a l o i d s f r o m menispermum dauricum）是从蝙蝠葛中提取出来，具有清热解毒、消肿利咽功效。周忠光等［22］通过裸鼠皮下异位移植瘤实验发现给予蝙蝠葛酚性碱药物组肿瘤生长收到抑制，并提取裸鼠成瘤组织进行免疫印记实验得到p53蛋白表达明显下降，认为这种抑制作用可能会与p53基因相关。刘宏等［23］同样应用裸鼠皮下异位移植瘤实验，分别观察给药组与对照组在光镜与电镜下裸鼠肿瘤形态差异改变，给予蝙蝠葛根性碱可以明显改善肿瘤病理形态及超微结构。魏冬梅等［24］通过裸鼠皮下异位移植瘤实验后发现Gli－1蛋白在对照组中高表达，而蝙蝠葛根性碱组表达水平有所降低，认为蝙蝠葛根性碱抑制裸鼠异位瘤的生长是与抑制Hedgehog信号通路的激活有关。

12 白藜芦醇

白藜芦醇（Resveratrol）一般提取于虎杖，具有利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、化痰止咳的功效。秦勇等［25］实验发现白藜芦醇对胰腺癌细胞具有抑制作用，并且检测到与Hedgehog（Hh）信号通路相关基因Ihh、Ptch和Smo的蛋白及mRNA表达水平均降低，认为这种抑制作用与Hedgehog（Hh）信号通路相关。李伟等［26］实验发现白藜芦醇对于胰腺癌细胞的表皮细胞生长因子（EGFR）具有明显的抑制作用，并且检测到凋亡相关基因Caspase3和Caspase7剪切体形成及抗凋亡因子Mcl-1下调，而对于人脐静脉内皮细胞（HUVEC）没有明显抑制，实验显示白藜芦醇对正常细胞的生存没有影响，对胰腺癌细胞通过抗凋亡蛋白的抑制而产生抑制作用。

13 和厚朴酚

和厚朴酚（Honokiol）从厚朴中提取出来，具有温中、下气、燥湿、消痰功效。实验研究发现，和厚朴酚对胰腺癌细胞增殖具有抑制作用，对其凋亡具有促进作用，并且能够增强对吉西他滨的药物敏感性，降低胰腺癌细胞对吉西他滨耐药性，分子机制上和厚朴酚能够抑制核因子NF－κB、p65蛋白入核，同时抑制IκB－α磷酸化和IκB－α蛋白降解，即通过抑制NF－κB通路的激活产生抗胰腺癌作用及增强吉西他滨治疗效果［27-28］。

14 其 它

还有如淫羊藿次苷Ⅱ，知母皂苷AⅢ，甲基莲心碱，红景天苷等中药单体也有相关报道。潘会君等［29］实验研究发现在PANC-1皮下移植瘤模型中，羊藿次苷Ⅱ、知母皂苷AⅢ、甲基莲心碱、红景天苷用于实验治疗组，通过免疫组化及RT-PCR实验技术发现淫羊藿次苷Ⅱ、甲基莲心碱、红景天苷作用不明显，而知母皂苷AⅢ能够抑制肿瘤生长，并且VEGF mRNA和VEGF蛋白表达下降，其抑制机制可能与VEGF基因相关。

15 小 结

胰腺癌由于发病隐匿，多数初次诊断时已属晚期，丧失了手术治疗的机会。近年来，以吉西他滨为基础的联合治疗方案虽然部分提高了临床疗效，但由于获得性耐药使治疗后期效果降低。中药单体作为胰腺癌辅助治疗药物有很好的疗效，可增强放化疗的治疗效果，并减少其副作用。在体外试验中药单体对胰腺癌的作用多能够抑制其增殖、促进其凋亡而实现抑制肿瘤的生长与转移，临床观察与体内实验同样证实了这一点。抑制机制主要是通过NF-κB信号通路、JNK信号通路、STAT3信号通路、Hedgehog（Hh）信号通路及下游分子，抑制胰腺癌细胞EMT、增强线粒体通透性而发挥作用的。正如中药单体自身的独特优点，从多方面、多靶点调整人体阴阳平衡、驱邪补正，中药单体对胰腺癌的作用机制也犹如多条信号通路组成的网络系统，仍需进一步的研究探索其更多的作用机制，才能使中药单体更多的应用于胰腺癌的治疗。

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1004-2814（2017）03-0331-04

2016-10-28