核苷(酸)类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化相关并发症的影响研究进展

朱艳萍,胡欣欣，袁灵，曾白梅，林世德

(遵义医学院附属医院，贵州遵义563000)

·综述·

核苷(酸)类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化相关并发症的影响研究进展

朱艳萍,胡欣欣，袁灵，曾白梅，林世德

(遵义医学院附属医院，贵州遵义563000)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是我国肝硬化患者的主要病因，持续HBV复制是导致肝功能损害、肝纤维化进展的根本因素。肝硬化患者预后较差，上消化道出血、腹水、肝细胞癌等并发症是影响肝硬化患者生存率的主要因素。大量研究显示，抗病毒治疗可通过抑制HBV病毒复制，改善肝功能，阻止肝纤维化进展，但对抗病毒治疗能不能减轻肝硬化患者相关并发症目前了解较少。乙型肝炎肝硬化患者经核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，临床效果明显优于常规的保肝治疗，可持续抑制HBV复制，显著改善肝功能，减少相关并发症的发生及延缓其进展。

核苷(酸)类似物；乙型肝炎；肝硬化；并发症

乙型肝炎病毒(HBV)感染至今仍是全球性的公共卫生问题，尤其在发展中国家。据世界卫生组织报告，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者[1]。因HBV感染导致的肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)分别为60%、80%，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC等并发症[2]。早期的欧洲研究表明，代偿期肝硬化患者5年生存率为84%，失代偿肝硬化患者的预后较差，5年生存率仅为14%～35%。大量研究表明，抗病毒治疗可以通过抑制HBV病毒复制，改善肝功能，阻止肝纤维化进展，但对抗病毒治疗能不能减轻肝硬化患者相关并发症目前了解较少。现就核苷(酸)类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化相关并发症的影响作一综述。

1 食管静脉曲张及其破裂出血

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化最常见、最凶险的并发症，是肝硬化患者上消化道出血的主要原因。据统计，90%的肝硬化患者会发生食管静脉曲张，在Child-Pugh A级的患者中发生率为30%，Child-Pugh C级患者中的发生率为60%。一旦进展至肝硬化，每年5%～10%的患者并发静脉曲张，每年4%～30%的静脉曲张进展至重度，因此增加了出血风险。发生静脉曲张后，每年30%～40%的食管静脉曲张患者会发生首次破裂出血，病死率高达50%，内科治疗后5 d内再次出血率仍达15%～20%。据统计，未进行预防处理的患者1～2年内出血发生率高达70%，病死率约33%[3]。

研究证实，核苷(酸)类似物治疗可改善肝功能、延缓肝纤维化，甚至逆转肝硬化，但对食管静脉曲张及出血的作用尚不明确。杨晓玲等[4]观察恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者96周的疗效，结果表明有20.4%代偿期和7.8%失代偿肝硬化患者出现静脉曲张程度减轻。代偿期组中2例曲张静脉消失，失代偿期组无1例消失，说明早期抗病毒治疗有效，一旦发生失代偿，抗病毒治疗所获得益处会相应减少。在另外一项多中心、前瞻性研究中分别给予恩替卡韦、拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗乙肝肝硬化患者1年[5]，恩替卡韦组静脉曲张再出血率降低至10.0%，拉米夫定加阿德福韦酯联合组降低至13.5%，随着时间的延长，再出血率逐渐降低。Li等[6]纳入了117例合并不同程度食管静脉曲张的乙肝肝硬化患者，随访时间至少5年，结果显示，抗病毒组食管静脉曲张总体出血率降低了65.8%，恩替卡韦组有效率最高，拉米夫定单药治疗组与对照组比较无统计学差异，考虑与其高耐药率有关。同时Kaplan-Meier 分析证实了抗病毒组出血发生时间较对照组明显延迟，无出血患者生存时间显著延长，2年生存率为93.7%，对照组为86.3%(P=0.012)。可见，核苷(酸)类似物抗病毒治疗可降低食管静脉曲张发生率、出血率，提高患者的生存率，但如发生耐药，其作用效果将大大降低。鉴于恩替卡韦抗病毒作用强、耐药率低，且诸多研究已证实了其疗效，建议作为合并食管静脉曲张的乙肝肝硬化患者的一线抗病毒治疗药物。

2 腹水、腹膜炎

腹水是肝功能减退和门静脉高压共同作用的结果，是肝硬化失代偿期最突出的临床表现。多数失代偿肝硬化并发症以腹水首发，一旦出现腹水，预后较差，5年生存率仅为14%～35%。研究表明，长期持续的核苷(酸)类似物抗病毒治疗可减少代偿期肝硬化患者腹水及腹膜炎发生率。对于已发生失代偿的肝硬化患者，抗病毒治疗可促进腹水消退。曾阿娟等[5]观察抗病毒治疗209例失代偿乙肝肝硬化患者1年的疗效，腹水发生率较基线水平明显下降，恩替卡韦组从59.4%降低至15.0%，减少了44.4%，拉米夫定联合阿德福韦酯组从62.2%下降至8.1%，减少了54.1%。

原发性腹膜炎是在腹水基础上形成的，抗病毒治疗通过减少腹水发生或促进腹水消退，可预防腹膜炎的发生。有学者[7]发现抗病毒治疗1年后，治疗组仅1例发生自发性腹膜炎，发生率为1.37%，而对照组发生率为11.43%，两组比较差异有统计学意义。治疗前并发自发性腹膜炎的患者经过抗病毒治疗后感染可得到良好控制。徐伟静等[8]发现抗病毒治疗后TGF-β1、IL-8水平显著下降，说明抗病毒治疗参与了免疫调节过程，可减少细胞因子的产生，降低腹膜炎的发生。

3 HCC

尽管目前对于慢性乙型肝炎病毒感染的管理得到显著改善，但HCC仍是该类患者死亡的主要原因。据统计，慢性乙肝患者5年累积HCC发生率为3%，肝硬化患者累积致癌率为30%。据估计，HCC发病率已超过62.6万/年，每年因HCC死亡的患者接近60万，病死率名列前三。我国HCC发病人数约占全球总发病人数的55%，仅次于肺癌。原发性肝癌患者5年的生存率仅为30%～40%，其主要死因为术后肿瘤复发和肿瘤转移。在我国，HBV感染在肝癌发生中起主要作用，HCC患者90%是由HBV感染后慢性肝炎进展而来。

诸多循证医学证实慢性HBV感染是HCC发生的主要原因，HBV相关性肝细胞癌的发生往往由肝炎病毒引起，而并非肝脏本身的炎症，但HBV感染导致HCC发生的具体机制尚不明确。研究发现可能与乙肝病毒感染人体的正常肝细胞后在细胞内稳定表达HBx蛋白有关。HBx基因片段广泛存在于HCC患者癌组织中，并且整合到宿主基因组中。HBx基因可下调细胞周期蛋白p21 mRNA的表达，加速HepG2细胞周期进程、促进细胞增殖及抑制细胞凋亡，与HCC的发生有关。很早就有学者测定了肝细胞癌和慢性肝病组织中的端粒酶活性，发现HBV阳性的肝癌端粒酶活性为100%，而正常肝组织中未检测出。范瑞芳等[9]通过肝穿刺活检发现肝癌中端粒酶阳性率为84%，明显高于慢性肝炎、肝硬化及癌旁组织，正常肝细胞同样未检测到端粒酶的存在。由此可见，HBx基因、端粒酶活性对HCC发生有重要意义。

HBV DNA水平与HCC发生有关，持续高浓度的HBV DNA可增加致癌风险，HBV DNA≥2 000 IU/mL是HCC发生的独立危险因素[10]。HBV DNA水平与HCC患者生存率及病死率紧密相关，抗病毒治疗降低HBV DNA水平是提高HCC患者生存率的关键。HBV DNA≥105IU/mL在HCC患者病死率中起重要作用，HCC确诊前抗病毒治疗可有效控制基线HBV DNA水平，显著降低HCC的2年病死率。HBV DNA水平与慢性HBV感染性HCC发展密切相关，被认为是HCC复发的危险因素。术后HBsAg和HBV DNA再现是HCC复发的首发特征，术前HBV DNAgt;5log10拷贝/mL是肝移植术后HCC复发的独立危险因素，引起HBV再激活的原因不清，可能因患者术后免疫力下降，潜伏于淋巴结、脾脏的HBV再激活。

核苷(酸)类似物已被批准用于治疗HBV感染患者，长期有效的抗病毒治疗可持续抑制HBV复制，然而核苷(酸)类似物治疗后诱导的HBV DNA水平降低是否可降低HBV患者HCC的发生发展风险仍存在争议。来自韩国的一项大规模研究[11]显示，长期使用抗病毒治疗5年后，HCC累积发生率抗病毒组与对照组分别为13.8%、23.4%，差异有统计学意义，认为抗病毒治疗可降低HCC的发生率。而国内的一项历史对照研究[12]结果却发现，长期抗病毒治疗后治疗组与对照组肝癌的发病率差异无统计学意义，分别为23.1%、26.9%，可能与观察时间短有关。Kim等[13]对209例代偿期乙肝肝硬化患者(68.3%)和93例失代偿患者(31.7%)进行为期至少12个月的恩替卡韦单药治疗，平均随访37个月，5年总体累积HCC发生率为26.8%，亚组分析发现无病毒应答者肝癌发生率高，说明HCC的发生率与抗病毒治疗后病毒应答反应有关，进一步证实了HCC的发生是因为HBV复制引起，并非因肝脏炎症导致。

肝癌根治术是HCC首选的治疗措施，理论上肝癌根治术后HCC的发生率已降至最低，但谭友文等[10]发现肝癌切除术后2年肿瘤复发者占70%(110/157)，并随着时间的推移而逐渐上升。HBV相关性肝癌的复发通常在肝癌切除术后3年内发生。研究认为HCC患者术后HBV DNA水平越高，术后肝功能损害越严重，肝癌复发的几率越大。围手术期抗病毒治疗可降低HCC术后HBV再激活的风险，延长术后患者的无复发生存期及提高总体生存率[14]。袁宝红等[15]发现对照组和抗病毒组在围手术期及随访期间分别有16例和1例患者发生HBV再激活，两组比较差异有统计学意义。丁晨等[16]回顾性分析HBV DNA高载量的113例HCC患者的临床资料，结果发现术后抗病毒治疗组和未抗病毒组3年累积无瘤生存率分别为75.68%、53.85%，差异有统计学意义。

研究认为手术及化疗亦可导致术前低病毒载量的HCC患者发生术后病毒再激活，因此对于这类患者抗病毒治疗非常重要。因为化疗药物注射后，化疗部位处于免疫抑制状态，可致乙肝病毒的再活化，而化疗后免疫恢复，导致肝细胞损伤，甚至发生肝衰竭。周佳美等[17]发现HBV DNA阴性HCC患者TACE术前给予抗病毒术后无一例发生HBV转阳所致的肝衰竭，而术前HBV DNA阴性术后病毒转阳后再给予抗病毒治疗则术后4例出现病毒再激活并导致肝衰竭，但两组累积生存率无统计学差异，考虑可能与样本量较少和随访时间短有关。总之，核苷(酸)类似物抗病毒治疗在一定程度上可减少HCC的发生，对于HBV DNA阴性的HCC患者，术前亦应抗病毒治疗，以便减少术后HBV再激活的危险。

4 肝源性糖尿病(HD)

HD是在慢性肝实质损害基础上继发的糖尿病，肝病早期可表现为糖耐量异常。研究发现约80%的慢性肝病患者合并糖耐量异常，其中20%～30%最终并发糖尿病。HD不同于2型糖尿病，以男性患者多见，这可能与肝硬化在男性中好发有关。临床首先出现肝病症状，其次出现糖代谢紊乱，且“三多一少”症状少见。

HD的发病机制目前尚不清楚，主要与胰岛素抵抗、胰岛素分泌及代谢异常有关。肝硬化肝细胞对胰岛素的降解减少，出现高胰岛素血症，过高的胰岛素可致胰岛素受体库发生降解，导致胰岛素受体数目减少及亲和力下降，使胰岛素生理效应减低，产生胰岛素抵抗。此外，外周组织对胰岛素敏感性下降，脂肪、肌肉组织亦产生胰岛素抵抗。造成胰岛素抵抗的原因主要为胰岛素受体底物磷酸化障碍[18]、胰岛素受体和酪氨酸蛋白激酶含量减少[19]。肝硬化时肝细胞对胰岛素清除减少，同时引起胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素等升糖激素水平升高，加重胰岛素抵抗。此外，肝细胞摄取葡萄糖受阻，合成肝糖原减少，导致血中葡萄糖浓度升高。乙肝病毒可直接作用侵犯胰腺组织，导致胰岛细胞分泌胰岛素障碍。Shi等[20]研究结果显示，糖耐量异常患者的胰岛素受体(IR)和酪氨酸蛋白激酶含量明显低于正常糖耐量的肝炎后肝硬化患者，差异有统计学意义。免疫荧光组合染色显示，HBsAg部分局限于肝细胞和胰岛细胞的IR阳性区，说明HBV可侵蚀胰腺和胰岛的腺泡细胞，此可能参与了HD的发病。

肝病患者的血糖水平在一定程度上能反映肝细胞受损的严重程度，随着肝病的进展，糖代谢障碍的程度不断增加。急性肝炎时肝细胞损伤轻，血糖水平一般高于正常人，但可维持在正常水平。慢性肝炎因病史长，肝细胞持续受损，糖代谢异常，空腹血糖及餐后血糖水平均可升高，甚至出现糖尿病。而重型肝炎时肝细胞严重受损，超过80%的重型肝炎患者出现糖代谢紊乱，70%表现为低血糖，这是由于肝细胞严重受损后，肝糖原储存绝对缺乏。

糖尿病是HCC病死率的独立预测因子，合并糖代谢紊乱的肝病患者临床预后更差，HCC的发生率更高，研究发现糖尿病可使肝细胞癌的发生率增加3倍。糖尿病可降低HBV相关性HCC患者肝移植后生存率，Zhang等[21]发现，合并糖尿病的HCC患者肝移植后5年生存率为71%,非糖尿病为84%(P=0.041)，多因素分析显示，糖尿病是HCC患者肝移植后生存率的独立危险因素。HD患者并发上消化道出血、肝性脑病、电解质紊乱等发生率常高于非糖尿病者，住院天数延长，患者预后更差。既往研究显示HD患者HBV DNA病毒载量与FPG、餐后2 hPG均呈正相关关系，而2型糖尿病组的HBV DNA与FPG、2 h PG无明显相关性。这意味着HBV DNA水平载量与HD的发生有关，临床上控制病毒复制是改善糖代谢的关键。

抗病毒治疗一方面可抑制病毒复制，改善肝功能，减轻胰岛素抵抗，降低血糖；另一方面可直接作用于胰腺组织中的HBV DNA，产生肝外抗病毒作用。HD治疗的重点是积极抗病毒，治疗原发病，改善肝功能。研究[22]发现，HD患者的胰岛素抵抗可伴随肝功能的好转及乙肝病毒载量下降而得到缓解，糖代谢紊乱经抗病毒治疗后可恢复正常。经核苷(酸)类似物抗病毒治疗1年，HD控制率高达70%～80%。司丁等[23]在对HD患者使用诺和灵30降血糖的基础上，治疗组加用恩替卡韦，持续观察12周，结果显示治疗组血糖达标时间明显缩短，血糖达标率提高。陈英刚等[24]将72例乙肝肝硬化合并HD的患者平均分为两组，一组给予常规保肝治疗，另一组在保肝基础上加用恩替卡韦治疗，观察12个月，恩替卡韦组患者的空腹及餐后2h血糖水平、糖化血红蛋白水平均低于对照组，差异有统计学意义。可见，核苷(酸)类似物抗病毒治疗不仅可抑制HBV复制，而且可改善糖代谢紊乱，一方面可能与抗病毒治疗后肝功能好转，肝糖原合成与分解恢复正常有关；另一方面与核苷类药物直接作用于胰腺HBV DNA有关。

综上所述，乙型肝炎肝硬化患者经核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，临床效果明显优于常规保肝治疗，可持续抑制HBV复制，显著改善肝功能，减少相关并发症的发生及延缓其进展，但具体机制尚不完全明确，还需大量研究进一步证实。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.032

R512.62

A

1002-266X(2017)41-0094-04

国家自然科学基金资助项目(814600124,81160067,81560110)。

林世德(E-mail：linshide6@hotmail.com)

2017-07-10)