中性粒细胞与淋巴细胞比值作为乳腺癌预后独立预测因子的Meta分析

谭龙涛，滕晓飞,程凯，王晓红，刘健，张英哲，杨振林

(滨州医学院附属医院,山东滨州 256600)

中性粒细胞与淋巴细胞比值作为乳腺癌预后独立预测因子的Meta分析

谭龙涛，滕晓飞,程凯，王晓红，刘健，张英哲，杨振林

(滨州医学院附属医院,山东滨州 256600)

目的系统评价中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)作为乳腺癌预后预测因子的可行性。方法利用网络数据库检索PubMed、EBSCO、CNKI、万方等全文数据库，检索公开发表的英文或汉语文献，英文关键词包括breast cancer，breast carcinoma，breast neoplasm，neutrophil lymphocyte ratio，OS，DFS，PFS；中文检索词包括乳腺癌、中性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞淋巴细胞比值、总生存期(OS)、无病生存期(DFS)、无进展生存期。根据纳入和排除标准纳入相关文献进行研究，检索截止到2017年4月。进行质量评价后对符合条件的文献进行Meta分析。结果共纳入12篇符合条件的文献，8 484例患者，研究结局OS合并后的风险比(HR)为1.89，95%CI为1.63～2.18，Z=8.55,Plt;0.000 01。研究结局为DFS合并后的HR为1.62,95%CI为1.41～1.87，Z=6.7，Plt;0.000 01。结论NLR与乳腺癌患者OS、DFS有关，可作为乳腺癌预后的预测因子。

乳腺癌；中性粒细胞；淋巴细胞；中性粒细胞淋巴细胞比值；总生存期；无病生存期；无进展生存期；Meta分析

乳腺癌是世界范围内第2大常见的肿瘤，2012年有167万人患乳腺癌，中国乳腺癌病例占世界范围新发乳腺癌病例的12.2%[1]。在有关乳腺癌预后的相关研究中，可独立预测乳腺癌预后的指标包括肿瘤分级、组织标志物、激素受体及HER-2的过表达等[2]。慢性炎症反应与多种肿瘤相关，肿瘤的微环境在肿瘤进展中起重要作用。炎症反应在部分乳腺癌研究中被证实与总生存期(OS)和无病生存期(DFS)有关[3]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)被用于评估炎症和免疫反应，高水平的NLR与肿瘤相关性炎症反应密切相关。NLR相比单纯的中性粒细胞和淋巴细胞计数更加稳定[4]。在多种肿瘤研究中发现，治疗前的NLR与多种肿瘤的预后相关，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、食管癌等[5]。Dirican等[6]研究发现，NLR可作为乳腺癌预后的评估指标,但Allan等[7]研究表明，NLR不能作为乳腺癌患者OS及DFS等的判断指标。2017年4月，我们检索PubMed、EBSCO、CNKI、万方数据库等，对纳入符合条件的文献进行Meta分析，以评价NLR作为乳腺癌预后预测因子的可行性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过网络检索数据库进行文献检索，包括PubMed、EBSCO、CNKI、万方数据库，检索公开发表的英文或汉语文献。英文关键词包括breast cancer，breast carcinoma，breast neoplasm，neutrophil lymphocyte ratio，OS，DFS，PFS；中文检索词包括乳腺癌、中性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞淋巴细胞比值、总生存期、无病生存期、无进展生存期。对于相同的研究只纳入最新的，另外包括手工检索及检索到文献的参考文献中相关的研究。检索过程由2位独立的研究者进行，并且剔除重复的文献，检索中无时间限制。检索时间截止到2017年4月。

1.2 纳入标准 ①全文发表；②研究类型为回顾性研究；③研究对象为病理确诊乳腺癌的女性患者；④能获取全文，语言限定为英语及汉语；⑤研究内容是NLR与乳腺癌预后的关系；⑥研究结局是OS和(或)DFS和(或)PFS；⑦有HR及95%CI等可供提取的数据。

1.3 排除标准 ①综述、系统评价、Meta分析、会议论文等类型的文献；②不能提取相关的HR及95%CI等数据的文献；③样本量小于100的研究；④研究对象中包含男性乳腺癌患者的研究。

1.4 质量评价 由2名研究工作人员对各项研究独立进行质量评价，根据MOOSE规范进行评价：研究对象、研究设计、研究结局，研究的随访情况，信息不完整的研究进行剔除，对于提取的数据分歧地方进行讨论或第3个人进行裁断。

1.5 数据提取 根据PRISMA[8]提供的指南提取以下数据：第一作者、文章出版年份、样本量、患者中位年龄、绝经情况、激素受体状态、肿瘤分期、淋巴结状态、NLR的临界值、OS、DFS的HR及95%CI等进行设计资料提取表。

1.6 统计学方法 采用RevMan5.1.4统计软件。各个研究结果用HR及其95%CI作为效应量指标，统计分析并且在森林图中体现。文献的异质性处理：采用Cochran′sQ检验和I2检验，判定标准：Plt;0.05或I2gt;50%，表明研究存在显著异质性，采用随机效应模型对数据进行分析；当Pgt;0.05或I2lt;50%，采用固定效应模型进行分析[9]。描绘漏斗图检测潜在的发表偏倚，以HR为横坐标，风险比率对数标准误为纵坐标，漏斗图的制作包含至少5项研究。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特点 Pubmed共检出70篇文献，EBSCO检出16篇文献，CNKI检出1 151篇文献，万方数据库检出60篇文献，阅读摘要并全文获取的相关文献为60篇，剔除重复的研究5篇，与本研究无关或综述、Meta分析3篇，阅读全文，排除结局不一致文献7篇，排除综述+Meta分析文献3篇，病例对照研究2篇，良性疾病1篇，不相关研究2篇，系统评价的文献为26篇。最终纳入Meta分析研究的文献为12篇[4,6,7,13～21]，均为英文文献，总计8 484例乳腺癌患者，研究类型均为NLR与乳腺癌患者预后关系的研究，研究年份为2011～2017年，均为回顾性研究，研究结局为患者的生存期，12篇文献中10篇文献的研究结局是OS,9篇是DFS，Nakano等[16]研究结局是DFS和BCSS，Wang等[21]研究是伴有骨转移的乳腺癌患者。纳入研究均有NLR临界值，临界值范围在1.81～4.8。

2.2 乳腺癌患者NLR与预后OS的关系 研究结局为OS的10篇文献[6,7,13-15,17～21]均可直接得到OS的HR及其95%CI,10篇结局为OS研究的HR间异质性检验结果为：I2=44%，P=0.07，同质性好，采用固定效应模型，各个研究的HR变动范围为1.23～4.09，合并后的HR为1.89，95%CI为1.63～2.18，Z=8.55,Plt;0.000 01，说明高NLR与乳腺癌患者预后OS值降低有关。

2.3 乳腺癌患者NLR与预后DFS的关系 9篇[4,6,7,13～17,21]研究结局为DFS的研究可从文献中获得HR及其95%CI，不同的DFS研究的HR间异质性检验结果为：I2=0，P=0.82，同质性好，采用固定效应模型，HR变动范围：0.85～1.97，合并后的HR:1.62,95%CI为1.41～1.87，Z=6.7，Plt;0.000 01。说明NLR对乳腺癌患者的DFS有判断价值，高NLR乳腺癌患者可获得更低的DFS。

2.4 发表偏倚 绘制的漏斗图提示NLR与OS关系的纳入研究发表偏倚可能存在，NLR与DFS关系的纳入研究不存在发表偏倚。

3 讨论

NLR作为乳腺癌预后指标在乳腺癌中的研究尚少，研究结论不一。NLR是代表机体反映炎症反应的参数，炎症反应与肿瘤的发展、转移有重要关系。术前血液检测方便易行，是乳腺癌患者常规检测项目，具有便捷、价格低廉的特点。其他炎症因子，如C反应蛋白等在乳腺癌评估中的作用显著，亦可作为独立的预测因子。Coffelt等[10]研究发现，中性粒细胞促进了肿瘤的发展和转移过程。肿瘤和免疫反应间存在一定关系，但高NLR与肿瘤预后差的机制尚未完全明了。可以肯定的是NLR高低与全身免疫反应有关，主要是细胞因子介导的免疫反应[11]。转录因子如NF-κB、信号通路转导和激活的Stat3，细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6，趋化因子如CCL2、CXCL8等,这些因子从肿瘤细胞和白细胞释放，是肿瘤血管生成、肿瘤细胞生存和增殖等的主要因素。中性粒细胞、NF-κB可促进中性粒细胞的生存并抑制凋亡。有研究证实IL-1、TNF-α、IL-1β、CXXL2等与中性粒细胞的作用促进了肿瘤进展[12～14]。上述因子的变化导致NLR升高。

本次Meta分析研究共纳入12篇文献，研究结局均为OS和(或)DFS，纳入的文献均为英文文献，研究方法均为回顾性研究，在文献检索过程中对于不符合本研究纳入条件的病例对照研究予以剔除。研究对象及纳入的文献相对全面。纳入研究的文献数据更能真实客观反映研究结果，HR及95%CI均来源于多因素分析，结果的可靠程度较高。本次Meta分析表明，NLR可作为预测乳腺癌患者预后的独立指标。高NLR与患者预后差明显相关，患者的OS及DFS更短。NLR对于乳腺癌患者的OS及DFS预测价值明显。高NLR值的患者预后更差，拥有更低的OS及DFS。

本研究存在一定局限性，纳入的文献主要是2011年以后的文献，可能存在一定的选择偏倚。另外，对于详细的肿瘤分期与NLR和预后的相关性尚缺乏进一步数据，因此相关研究仍需进一步完善。纳入的文献均为回顾性研究，缺乏前瞻性研究和证据。Meta分析为二次研究，影响因素较多，今后尚需进行更多样本数及更大范围的研究，进一步证实NLR和乳腺癌间的关系。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.025

R737.9

B

1002-266X(2017)41-0074-03

杨振林(E-mail：Yangzhenlin918@163.com)

2017-05-11)