敏感性皮肤研究进展

廖 勇，敖俊红，杨蓉娅

敏感性皮肤研究进展

廖 勇，敖俊红，杨蓉娅

敏感性皮肤是对于常规刺激出现刺痛、烧灼、疼痛、瘙痒及麻刺感的一种综合征，可累及全身任何部位，常见于青年女性面部。近年来，该综合征的发病率及关注度逐渐提高，多种内外源性因素均可诱发患者不适症状，显著影响患者生活质量。敏感性皮肤的可能发病机制涉及皮肤屏障功能受损、神经源性炎症反应以及相关免疫细胞参与。该文就敏感性皮肤的流行病学、发病机制、诊断及治疗最新研究进展进行综述。

敏感性皮肤；流行病学；发病机制；诊断；治疗

[J Pract Dermatol, 2017, 10(4):227-230]

敏感性皮肤是对于常规刺激出现刺痛、烧灼、疼痛、瘙痒及麻刺感的一种综合征，可累及全身任何部位，常见于青年女性面部。随着人们对敏感性皮肤认识的提高，护肤品以及医疗美容技术的发展，该综合征受到临床医生越来越多的关注。虽然敏感性皮肤的症状多是一过性，且不一定伴有局部皮损，但反复出现的刺痛、烧灼及瘙痒等不适症状常常显著影响患者的生活质量[1]。近年来的流行病学研究证实，敏感性皮肤已经成为一个全球性问题，地域、文化以及定义的不同（既往敏感性皮肤没有公认统一定义），不同国家及地区敏感性皮肤发病率存在一定差异，但女性发病率普遍高于男性[2-6]。多种内源性（性别、年龄、肤质及特应性体质）及外源性因素（紫外线照射、冷、热、风、空气污染、护肤品、食物及饮酒）均可能诱发或加重敏感性皮肤的不适症状[7,8]。敏感性皮肤发病机制目前尚不明确，临床表现主观性强，且诊断及治疗缺乏共识性的策略。

1 流行病学

2001年，英国首次使用自我评价问卷表对随机抽取的18岁以上成人（3 300名女性，回复率为62%；500名男性，回复率为52%）进行敏感性皮肤流行病学研究，发现有51.4%女性和38.2%男性自我评价为敏感性皮肤；其中10%女性和5.8%男性认为自己的皮肤非常敏感；敏感性皮肤女性出现化妆品相关主观不适感的发生率（53%）显著高于非敏感性皮肤的女性（17%）[9]。随后，全球范围有14个国家（美国、法国、德国、中国、俄罗斯、日本、比利时、希腊、意大利、葡萄牙、西班牙、瑞士、荷兰及巴西）进行了敏感性皮肤的流行病学研究；除中国外（13%）[10]，敏感性皮肤的发病率均较高，为25.8%～53.8%[2-5,11]，且除日本外（女性55.98%、男性52.84%）[3]，女性敏感性皮肤发病率（15.93%～61%）均显著高于当地男性（8.62%～38.2%）[2,4,5,11]。欧洲的一项多国（法国、德国、比利时、希腊、意大利、葡萄牙、西班牙及瑞士）参与的敏感性皮肤流行病学研究发现，不同国家发病率不同（法国及意大利较高，均＞50%）[5]。

敏感性皮肤发病率与年龄相关，随着年龄增长发病率逐渐降低[2,10,11]，但也有研究认为无明显相关性[4,12]。美国的一项全国性研究发现，敏感性皮肤发病率与种族无关，但与皮肤分型密切相关， FitzpatrickⅠ 型及Ⅱ型皮肤人群敏感性皮肤的发病率相对较高[4]，以上结果也被荷兰的一项敏感性皮肤流行病学研究所证实[8]；且有3项研究均证实干性肤质人群更易于发生敏感性皮肤[3,4,9]。近年的研究认为，既往存在皮肤疾病史（特别是特应性皮炎）与敏感性皮肤的发生密切相关[5,8,10]；但也有研究认为特应性体质与女性敏感性皮肤无相关性，而易于出现面部潮红是女性敏感性皮肤的危险因素[9]。除了内源性因素外，多种外源性因素也被证明与敏感性皮肤的发生相关，包括：环境温度变化、大风气候、空气污染、干湿环境、吸烟、紫外线照射、护肤品、食物及饮酒[2,3,8]。研究发现，多数敏感性皮肤患者（70%）因为相关不适症状咨询过专业皮肤科医生[3]，且皮肤科医生的意见会影响敏感性皮肤个体对于护肤品的选择[4]。综上所述，影响敏感性皮肤的内外源性因素较多，相关流行病学研究结果并不一致，甚至相互矛盾，确切结论还需后续更多循证医学数据证实。

2 发病机制

2.1 皮肤屏障功能

皮肤屏障（特别是最外层的角质层）是保护人体的第一道防线，可阻止外源性伤害入侵宿主，同时避免营养物质的流失；角质形成细胞数量减少造成的角质层变薄会导致水溶性化学物质透皮吸收增加[13]。表皮屏障功能完整性主要是基于表皮脂质成分，表皮细胞间脂质成分异常可导致皮肤屏障功能异常。研究发现，敏感性皮肤个体存在表皮中性脂质（神经酰胺）数量的显著减少以及神经鞘脂增多，导致其屏障功能稳定性下降[14]，使外源性刺激物及过敏原易于透皮吸收，而经表皮水分丢失（transepidermal water loss，TEWL）的增加进一步加重屏障损伤。同时，受损的皮肤屏障减少了对神经末梢的保护。通过对TEWL的动态监测，敏感性皮肤人群与对照组的表皮屏障完整性存在差异，确实存在表皮屏障功能受损[15]。人体皮肤表面存在大量定植微生物（包括细菌、真菌、寄生虫以及病毒），这些微生物本身以及其分泌的抗菌肽和游离脂肪酸也是维持皮肤屏障功能的重要组成部分；目前仅有1项关于敏感性皮肤皮损处细菌菌群多态性的研究，但与对照组比较，定植细菌的种类和数量均无明显差异，认为敏感性皮肤虽然在皮肤屏障功能受损以及临床表现与特应性皮炎有相似性，但无类似的皮肤菌群失调[16]；这些仍需后续更多研究进一步证实。

2.2 皮肤神经系统

敏感性皮肤患者常常存在多种感觉不适症状，包括：刺痛、烧灼、疼痛、瘙痒及麻刺感，基于此有专家认为感觉神经功能异常是敏感性皮肤发病机制之一[17]。首先，皮肤屏障完整性受损使得对原有神经末梢保护不足，更易受到外源性理化因素刺激；其次，敏感性皮肤个体反复炎症反应后可能出现表皮神经末梢密度增加，该现象在特应性皮炎患者的皮损中已得到证实。而针对敏感性皮肤女性的研究发现，敏感皮肤表皮内神经纤维（特别是肽能C纤维）的密度却显著低于非敏感性皮肤[18]。推测皮肤感觉神经功能性高反应性（外周神经敏化）与敏感性皮肤的发生密切相关，而非数量增加。皮肤神经纤维（特别是无髓鞘神经纤维）表面分布着包括内皮素受体和瞬时受体电位通道家族（transient receptor potential，TRP）在内的伤害性感受受体，这些伤害性感受受体在敏感性皮肤的神经末梢以及角质形成细胞的表达均上调，各种外源性理化刺激激活皮肤伤害性感受受体，介导敏感性皮肤个体的疼痛、瘙痒以及灼烧感[17]；特别是瞬时受体电位通道家族，作为非选择性伤害性感受器，其可以被多种外源性理化刺激所激活，而敏感性皮肤个体不适感的诱发因素也均是多源性。因此，TRP通道家族在敏感性皮肤的发生中可能起到核心作用[17]。瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1），又称辣椒素受体，分布于伤害性感觉神经末梢以及非神经性细胞（角质形成细胞和肥大细胞），介导疼痛、瘙痒、热感以及化学性刺激的感觉传入，TRPV1的激活诱导局限性神经肽的释放，从而诱导局限性神经源性炎症的发生[19]。同时，角质形成细胞膜表面TRPV1的激活引起钙离子内流增加，导致细胞凋亡，最终损伤皮肤屏障功能[20]；同时，TRPV1的激活会延缓损伤皮肤屏障的修复，而外源性给予TRPV1拮抗剂可促进损伤屏障的修复[21]。

2.3 皮肤免疫细胞

损伤的皮肤屏障使外源性刺激物及过敏原易于透皮吸收，导致刺激性或过敏性反应；同时，外源性理化刺激对TRPV1的激活诱导皮肤局限性神经肽释放，如P物质、血管活性肠肽及降钙素基因相关肽，后者进一步激活感觉神经末梢附近多种细胞（包括角质形成细胞、肥大细胞、抗原提呈细胞和T淋巴细胞）释放前炎症细胞因子和趋化因子，引起局部血管扩张和肥大细胞脱颗粒，最终导致免疫细胞（T淋巴细胞及嗜酸粒细胞）向局部迁移，引起局限性炎症反应和相应的临床症状，如红斑、瘙痒及烧灼感[22]。同时，局部炎症反应释放的多种炎症递质（包括：缓激肽、蛋白激酶和神经生长因子）可引起TRPV1表达上调以及受体致敏，进一步增加相关细胞的高反应性[17]。

皮肤屏障功能受损导致表皮感受性细胞易于受到刺激（出现不适感觉），释放前炎症细胞因子及趋化因子，引起局部炎症反应（红斑及不适感觉），释放的炎症因子进一步导致局部感受细胞的敏化并延缓屏障修复；反复发生形成上述3个基本机制相互促进的循环，导致敏感性皮肤迁延不愈。

3 诊断

2016年由法国Laurent Misery教授牵头，来自欧美日7个国家13位领域专家共同制定了敏感性皮肤定义专家共识：对于常规刺激（正常状态不出现异常感觉）出现不适感觉（包括刺痛、烧灼、疼痛、瘙痒及麻刺感）的一种综合征；该不适感不能被任何皮肤病相关皮损所解释，皮肤外观可正常或伴有红斑；敏感性皮肤可累及全身任何部位，特别是面部[23]。2017年30余位中国皮肤科专家制定了《中国敏感性皮肤诊治专家共识》[24]，列出了诊断所需的主要条件和次要条件，与Laurent Misery等牵头的定义共识原则上一致。敏感性皮肤的评价方法较多，包括主观评价（敏感性皮肤问卷调查表）、半主观评价（乳酸刺痛试验、辣椒素试验、十二烷基硫酸钠试验、二甲基亚砜试验）及客观评价（量化感觉试验、TEWL、角质层含水量、pH值、表皮皮肤色度分光仪、反射共焦显微镜以及功能性磁共振成像等无创性检测）[25]。由于敏感性皮肤的定义基于主观症状，目前认为问卷调查表是诊断敏感性皮肤最好的方法，Laurent Misery等制定的10题问卷表（sensitive scale-10），能够快速判定及评价敏感性皮肤，且评分结果与皮肤生活质量指数（dermatology quality of life index，DLQI）有较好相关性[26]。最新的研究证实，辣椒素试验被认为是目前判定敏感性皮肤可靠的半主观试验，同时可配合血流及电流检测患者的反应性[27]；而其他半主观刺激试验（单一物质反应性）阳性并不能预测对其他刺激的反应性；而其他的各种客观评价方法只能作为敏感性皮肤患者皮肤状态的辅助诊断方法。由于既往敏感性皮肤定义存在争议，目前尚缺乏足够循证医学数据支撑，故目前仍没有国际公认的标准化诊断标准。敏感性皮肤的诊断是基于对内外源性因素产生异常主观不适感的排除性诊断，必须首先排除可引起皮肤处于敏感状态的炎症性皮肤疾病（包括特应性皮炎、玫瑰痤疮、口周皮炎、脂溢性皮炎以及接触性皮炎等），谨慎诊断后仔细分析可能病因，临床工作中应避免出现在一定商业利益驱动下的泛滥使用。

4 治疗

敏感性皮肤患者主要表现为局部刺痛、烧灼、疼痛、瘙痒等神经感觉伤害症状，青中年女性面部常伴受热后潮红、干燥和鳞屑；环境中的常规理化刺激（包括温度变化、风、紫外线照射、护肤品、食物及饮酒），甚至压力、情绪和月经周期，均可迅速诱发患者出现上述症状，不适感可持续数分钟至数小时，显著影响其生活质量。症状明显且发作频率高的患者有很强的治疗意愿，但由于本病病因及发病机制复杂，既往皮肤科临床医生关注度不足，缺乏高质量循证医学研究，故目前尚无标准、特效的治疗方法。首先，避免可能引起或加重不适症状的理化刺激是治疗的基础；避免环境温度的剧烈变化，对于空气污染、冷风天气以及紫外线的物理性防护，避免吸烟、饮酒以及辛辣刺激性食物的摄入[3]。其次，敏感性皮肤患者应在专业皮肤科医生指导下选择护肤品并调整护肤习惯，避免使用含有剥脱性成分（维A酸、果酸及水杨酸等）的护肤品；选择温水清水或无皂基温和洁面产品清洁，严格控制每日洁面次数，洁面后及时外用针对敏感性皮肤的保湿滋润护肤品，从而修复皮肤屏障功能并增加表皮屏障稳定性[28]。

如果通过上述方法症状仍不能得到有效缓解，患者需要专业皮肤医生给予药物及物理治疗。必须避免使用外用糖皮质激素。基于TRPV1在敏感性皮肤发病机制中的核心作用，德国学者给予敏感性皮肤患者含有反式-4-叔丁基环己醇（TRPV1选择性受体拮抗剂）的外用制剂，可显著降低辣椒素诱导的烧灼感[29]；随后的临床研究证实，含有反式-4-叔丁基环己醇能够快速缓解敏感性皮肤患者的刺痛感，可作为有效治疗敏感性皮肤的医学护肤品[30]。谢志强等[31]研究发现，外用1%吡美莫司乳膏（钙调磷酸酶抑制剂）可终止或降低敏感性皮肤患者的不适症状，作用机制可能与调节皮肤感觉神经末梢TRPV1功能有关。具有抗炎作用的中药提取物（包括黄酮类化合物、马齿苋及甘草提取物）也可以明显缓解敏感性皮肤患者的神经感觉伤害症状及红斑反应[32]。低能量激光可通过调节角质形成细胞炎症因子的分泌，明显改善敏感性皮肤患者的主观症状和客观临床表现，是敏感性皮肤炎症期的有效物理治疗手段[33]。肠道益生菌具有调整宿主免疫稳态的作用，一项随机对照双盲研究发现，补充副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）可降低敏感性皮肤患者皮肤的敏感性并促进皮肤屏障功能的修复[34]。压力和情绪可诱发或加重敏感性皮肤患者的神经感觉伤害症状及红斑反应，并且显著影响其生活质量，特别是出现面部潮红的患者更易出现抑郁症状[35]，所以必须同时强调对患者的健康教育及心理疏导，必要时寻求相关专科帮助。

近年来的流行病学研究证实，敏感性皮肤的发病率较高，特别是女性人群，常见于面部，症状明显时影响生活质量，因此更好的认识该综合征的病理生理学机制，基于循证医学依据，制定有效的诊疗策略，是生物医学以及化妆品研究领域的重要课题。

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The progress of research on sensitive skin

LIAO Yong，AO Jun-hong，YANG Rong-ya
Institute of Skin Damage and Repair, PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China

Sensitive skin is a clinical syndrome defned by the occurrence of unpleasant sensations (stinging, burning, pain, pruritus,and tingling sensation) in response to normal stimuli. Sensitive skin can affect all body locations, commonly the young female face.Recent years, the incidence and social attention of this syndrome is increasing. Many endogenous and exogenous factors can induce unpleasant symptoms, which affects the patients’ quality of life. The possible pathogenesis of sensitive skin includes disturbed barrier,neurogenic infammation and related immune cells. This review summarizes current knowledge on the epidemiology, pathogenosis,diagnosis and therapy of sensitive skin.

Sensitive skin；Epidemiology；Pathogenosis；Diagnosis；Therapy

R758.29

A

1674-1293(2017)04-0227-04

2017-01-06

2017-03-11）

（本文编辑 祝 贺）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170412

北京市科技新星项目（Z161100004916139）

100700 北京，陆军总医院全军皮肤损伤修复研究所（廖勇，敖俊红，杨蓉娅）

廖勇，主治医师，研究方向：敏感性皮肤

E-mail: liaoyong8337@yahoo.cn

杨蓉娅，E-mail: yangrya@sina.com