中药化学成分PK/PD研究进展＊

梁林金，吴玲芳，叶 婷，亓 旗，崔雅萍，李 师，梁文仪，陈文静，张兰珍

（北京中医药大学中药学院 北京 100102）

药代动力学与药效学（Pharmacokinetic-Pharmacodynamic，PK/PD）结合模型是研究药物的体内过程、药物对机体的作用以及二者之间关系的有力工具。1979年，Sheiner等[1]建立了一个同时描述药代动力学和药效学的模型，该模型被很好地应用于西药的研究中，但是药代动力学、药效学及二者之间的联系在中药领域的研究相对比较薄弱，为实现中药及其制剂的长足发展以及能在国际领域得到广泛认可，研究人员在这方面做了很多工作，并取得了一定成果。本文就目前PK/PD结合模型在中药单体及有效部位、单味中药以及中药复方的应用进行了综述，以期为今后相关研究提供参考。

1 中药单体成分及有效部位的PK/PD研究

中药单体及有效部位的成分相对比较明确，其作用机制研究较为充分，因此可以按照化学药物的方法进行PK/PD研究。

1.1 中药单体成分

张雪[2]等选用代谢失衡动力学参数k的变化率作为替代药效指标，建立了多靶点PK/PD模型。研究表明，丹酚酸A（Salvianolic acid，Sal A）在早期就能发挥对缺血性心衰的保护作用且药效持续性好。任欣怡[3]等建立了基于Sal A对大鼠血浆中同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）调节作用的PK/PD结合模型。结果表明，Sal A对总同型半胱氨酸（Total Homocysteine，tHcy）的转硫途径消除作用强于丹参素而对tHcy的上升促进作用弱于丹参素。陈渊成[4]等建立了基于神经网络的PK/PD结合模型，并对丹参素心血管活性的贡献率进行了评价。结果显示，丹参素血药浓度对还原型谷胱甘肽的影响最大，且有显著的抗氧化活性。Song J等[5]以不同时间点血清样本中黄芩苷含量为PK指标，以黄芩苷含药血清对PC12细胞氧化损伤的保护作用为PD指标，建立了PK/PD结合模型。研究表明，黄芩苷在体内外均有抗氧化作用，且其效应与血清中黄芩苷时量关系均呈正相关。于宜平[6]等于不同时间点对灌胃黄芩苷后的模型大鼠进行采血、测量体温，并测定黄芩苷血药浓度；拟合了PK/PD结合模型。结果表明，黄芩苷解热作用的IC50较小，其量效关系范围较窄，效能低。施余杰[7]等通过建立PK/PD模型与体外α-葡萄糖苷酶抑制相结合的方法，验证了齐墩果酸和熊果酸可能是通过与大鼠肝微粒体孵育后因被代谢或与蛋白结合，导致其α-葡萄糖苷酶抑制活性消失而发挥作用。田乐等[8]结合PK/PD模型，从单体角度研究了双黄连口服液中连翘酯苷A的PK marker特性，发现连翘酯苷A与抗病毒药效之间存在较好的相关性。

安全[9,10]等建立PK/PD模型对环维黄杨星D及其制剂进行研究，结果表明，贴剂的环维黄杨星D作用于心肌的效能，以及其与受体亲和力，较口服给药更好。Xue Ding[11]等研究了甘草次酸和芍药苷的组合镇痛作用，并确定了其PK/PD特征。结果表明，二者有协同作用，可能适合治疗局部阵痛、抗炎。张泉龙等[12]进行了大鼠体内乌头碱口服给药和透皮给药的药动学研究，同时以QT间期、QRS间期和心率为PD指标，建立了PK/PD结合模型。结果表明，经皮给药在药动学和药效学方面均优于口服给药。王秋娟等[13]对关附甲素的PK/PD研究结果显示，关附甲素分布较快，其效应峰值滞后于血药浓度值。王晓红等[14]运用PK/PD模型对苦参碱和氧化苦参碱静脉给药后在兔体内的处置和效应动力学作定量分析。结果表明，二者与受体的亲和力大小相近，且苦参碱的内在活性相对较大。Shi S[15-17]等在对蝙蝠葛碱（Dauricine，Dau）、蝙蝠葛苏林碱（Daurisoline，DS）的研究中，建立了PK/PD结合模型，成功预测了DS血药浓度及其药理效应，且发现DS和Dau静脉注射后效应与血药浓度并不直接相关。Yan T[18]等在甘草甜素的PK/PD相关性研究中发现，其可有效阻止对乙酰氨基酚诱导的肝毒性而起到保肝作用。

王丽[19]等给大鼠注射高剂量或低剂量黄连碱后，在不同时间点测量肛温，并测定血浆样本的血药浓度；选取体温为PD指标，进行PK/PD模型拟合。结果显示，黄连碱解热作用具有效能高和效价强的特点。黄芳[20]等通过测定血浆中表告依春的浓度，采用3种PK/PD拟合模型，分别对药效参数进行拟合，研究了板蓝根总生物碱中表告依春在酵母致热大鼠体内的药动学和药效学关系。结果显示，表告依春在正常大鼠和发热大鼠体内的药动学行为无明显差异。田瑶[21,22]等建立PK/PD模型对青藤碱进行研究，结果预测了关节腔局部的青藤碱浓度和效应随时间变化的规律，且经皮给药后药物从效应室消除的速率慢于口服给药，效应维持的时间较长。戴亮[23]等利用PK/PD结合模型研究了松果菊苷的药理作用及作用机制，并将其药效学特征与药代动力学行为进行了联系与比较。结果证实，松果菊苷的代谢产物-3，4-二羟基苯乙醇及其硫酸结合产物在血浆样本质谱中响应最高。

1.2 中药有效部位

杨永茂[24]等以芦荟大黄素、大黄酸、大黄素和大黄酚为PK指标，以肿瘤坏死因子α、内毒素和二胺氧化酶为PD指标，建立了大黄游离蒽醌PK/PD结合模型。结果表明，在重症急性胰腺炎性肠损伤治疗过程中，大黄中发挥改善微循环作用的可能是大黄酸；抑制细胞核中的蛋白合成相关过程的可能是大黄素。柳晓泉[25]等筛选丹参水溶性成分对心血管保护作用的靶标，基于PK/PD模型对其作用机制进行探讨，揭示了丹参水溶性成分与各个Biomaker间的内在联系，以及各靶标及其通路在心血管疾病中发挥的作用。刘晓[26]等以银杏叶提取物对肾小球系膜细胞氧化损伤的保护作用为PD指标，以血清样本中相关化合物浓度变化为PK指标建立了PK/PD模型，结果表明，银杏叶提取物在体内、外均具有抗氧化作用，并且其效应与芦丁、槲皮苷、山柰酚及异鼠李素的时量关系呈正相关。刘佳丽[27]以单胺神经递质的变化量为PD指标成功建立了PK/PD模型，结果表明，给抑郁模型大鼠灌胃逍遥散石油醚部位后与整合药代动力学拟合结果相同，且药物效应与血药浓度之间存在逆时针滞后环。

2 单味中药的PK/PD研究

单味中药比中药单体及有效部位成分更复杂，为更好地探索其有效成分及作用机制，需选用适当的方法对单味中药进行PK/PD相关性研究，为中药的现代化研究提供科学依据。

Zhou S[28]等基于PK/PD模型结合人工神经网络（Artificial Neural Network，ANN）研究了干姜及其炮制后药物浓度对其主要成分的相对贡献药效，结果表明，二者经不同加工，活性成分相反；另外，ANN能够很好的处理稀疏数据，是未来药物发现发展的有力工具。严龙[29]等通过测定一组大鼠负重游泳力竭时间和强迫游泳累计不动时间，另一组取大鼠血浆几种酶的活力，建立了中药仙茅的PK/PD结合模型。结果表明，仙茅中苔黑酚葡萄糖苷在大鼠体内的药效指标与游泳力竭时间不存在线性关系，但与强迫游泳实验呈负相关；且仙茅PK/PD模型可以很好的用于游泳耐力效应的预测。Li H等[30]以大鼠灌胃给药后不同时间点采血量、体温以及血浆NO浓度为PD指标，同时测定大黄酸血药浓度为PK指标，建立了PK/PD拟合模型。结果表明，大黄通过降低血浆NO浓度发挥解热作用，但其作用的量效关系范围较窄，效能较低。

Wang X[31]等结合PK/PD拟合模型研究丹参联合咪达唑仑的作用效果，结果表明，丹参与咪达唑仑可能通过抑制CYP3A联合治疗延长催眠效果，但是丹参在大鼠CYP3A上无酶诱导作用。Lau C[32]等在中草药对CYP3A4体外活性表达的影响的研究中发现使用党参和黄芪可能使CYP3A4底物浓度增加导致毒性增强；而苦参和地黄可能抑制CYP3A4，使治疗效果降低。吕俊兰[33，34]等将PD/PK结合模型引入整合药代动力学、血清药理学研究大黄。研究表明，基于PD/PK的中药日服用次数的研究方法是可行的，且大黄用于治疗黄疸时，以一日服用两次为佳。王宝莲[35，36]等根据五味子的保肝降酶作用和五味子有效木脂素成分体内变化过程进行相关性研究，结果表明，五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素4种有效成分体内药代动力学与大鼠血清谷丙转氨酶水平随时间变化过程存在一定联系，且醇提物不同指纹图谱中均含有4种有效成分，可为后续五味子相关研究提供参考信息。

3 中药复方的PK/PD研究

中药复方有多组分、多靶点、多途径、多效应的作用特点，因此在PK/PD结合研究中较为复杂。但是，中医临床治疗上主要使用中药及其复方，所以建立中药及其复方的PK/PD结合模型尤为重要。

唐文富[37]等进行了大承气汤在重症急性胰腺炎中的PK/PD研究，结果显示，该方中多种成分的效应指标呈明显的滞后效应，不适合进行多元回归分析；而柚皮苷可能是进行大承气汤PK/PD模型研究的最佳方剂成分和药效指标。Du L[38，39]等利用PK/PD模型对解热药YL2000进行研究，检测了其中的黄芩苷和小檗碱在发热大鼠体内的血药浓度，结果表明，可以选择黄芩苷为YL2000解热作用的指示性成分。宋珏[40-44]等利用PK/PD模型对黄连解毒汤进行研究，结果表明，黄芩苷可能是黄连解毒汤及黄芩抗氧化作用的活性成分，且作用时间较长，而汉黄芩苷也有一定的抗氧化作用；黄连解毒汤能发挥抗缺血性脑损伤的作用与栀子苷在体内的含量有关，且栀子苷主要在给药前期发挥作用。Ren W[45]等对黄连解毒汤中41种主要成分进行了测定，建立了黄连解毒汤血液动力学和抗炎作用时间过程的PK/PD结合模型，结果表明，黄连解毒汤通过生物碱、类黄酮和环烯醚萜协同作用抑制炎症。Li R[46]等对四逆汤的药代动力学与药效学进行相关性研究，有效成分乌头碱对其功效起重要作用。林力[47，48]等对中药复方双参通冠方进行PK/PD模型拟合。从复方中得出人 参 皂 苷 Re、Rb1、Rd、Rc、Rb2-3、Rf、去 氢 紫 堇 碱（Dehydrocorydaline，DHC）、四氢帕马丁（Tetrahydropalmatine，THP）、盐酸小檗碱（Hydrochloride Berberine，HB）、丹酚酸 B（Salvianolic Acid B，SAB）、紫草酸（Lithospermic Acid，LA）和迭香酸（Rosmarinic acid，RA）12个指征成分，并在中医药指示性研究中解释了中药制剂的药效物质基础和相容性规律。Wu D[49]等结合计算机药理学方法研究了通冠胶囊，可为后续PD建模提供帮助。Song J[50]等建立PK/PD模型对玉屏风散进行研究，结果表明，黄芪苷在玉屏风散免疫调节中起重要作用。徐攀[51]等对醒脑静进行PK/PD相关性探讨，结果显示，醒脑静有明显的抗氧化及抗炎作用。赖宝林[52]对芎冰微乳的研究中，选择兴奋性氨基酸递质（Excitatory Amino Acid，EAA）、抑制性氨基酸递质（Inhibitory Amino Acid，IAA）为大鼠大脑中局灶性脑缺血模型的PD指标，建立了脑局部PK/PD模型，结果表明，芎冰微乳鼻腔给药后可以通过调整缺血脑组织中EAA和IAA的含量，减轻兴奋毒性，发挥神经保护作用。

童荣生[53，54]等利用PK/PD模型对半夏泻心汤及其苦降药组进行相关性分析，结果表明，半夏泻心汤在PK和PD方面均优于苦降药组，且黄芩苷、黄芩素、小檗碱、巴马汀是半夏泻心汤和苦降药组调节胃肠运动的主要药效成分。周伟[55]通过3种PK/PD模型来研究“银翘”药对配伍前后的变化，结果表明，抗HIV病毒主要的物质成分群的标志性成分中，关联性极好的为金银花中3，4-二咖啡酰奎宁酸，再者是连翘中异连翘酯苷。周惠芬[56]等对黄芪与川芎有效部位配伍灌注脑缺血大鼠后，并对川芎嗪药动学及大鼠血浆中乳酸脱氢酶药效学变化进行研究成功建立了PK/PD结合模型，可有效地用于预测黄芪川芎配伍后川芎嗪的血药浓度和效应。王怡薇[57]等以戊己丸中巴马汀的不同灌流液浓度为PK指标，以细胞收缩率为PD指标建立了PK/PD拟合模型，结果表明，拟合曲线与戊己丸的实测曲线相符合，有利于戊己丸组方原理的进一步阐明。郑芳昊[58]对麻黄-桂枝药对配伍进行研究，对不同组别麻黄碱的血液药代动力学参数和脑透析液动力学参数进行比较，通过PK/PD模型拟合，表明不同配伍组大鼠对麻黄碱均产生了显著的耐受性，且桂枝可以抑制麻黄碱引起的兴奋性变化。史俊构[59]建立PK/PD模型，将石杉碱甲-磷酸川芎嗪复方中浓度-时间-效应三者相关联，实现了药物剂量与药效的转化。

姚宏[60]以血栓通注射液主要药效成分Rg1为PK指标，特征代谢标记物为PD指标，提出了基于代谢组学的中药PK/PD研究方法，结果表明，可通过血浆中的Rg1浓度预测血栓通注射液在体内的药物效应变化。赵星[61]等以大鼠血液流变学为PD指标，将复方中各指标成分的血药浓度与相关药效学指标进行PK/PD拟合，结果表明，大鼠注射脑得生后，大豆苷元的血浆浓度与大鼠的全血黏度下降呈正相关；人参皂苷Rg1和三七皂苷R1存在负相关。詹淑玉[62]等以人参皂苷Rg1、Rb1为PK标记物，以血清NO为PD指标，建立了心肌缺血大鼠单剂量静脉给生脉注射液药后的PK/PD结合模型。结果显示，生脉注射液效应与血药浓度并不相关。彭珑[63，64]等在对清开灵注射液的研究中以黄芩苷和栀子苷在酵母致热大鼠体内的血药浓度为PK指标，以发热大鼠体温下降值为PD指标，建立了PK/PD结合模型，结果表明，黄芩苷和栀子苷均以双室模型拟合较优，且黄芩苷和栀子苷对清开灵注射液解热作用有决定性作用。黄素培[65]建立了PK/PD结合模型进行研究，发现康艾注射液在体内发挥直接抑制肿瘤细胞增殖作用的主要成分为氧化苦参碱和苦参碱。

4 总结与展望

综上所述，近年来PK/PD结合模型在中药单体成分中使用较多，由于中药多成分、多靶点、多途径的作用特点，选择合适的效应指标并进行良好的模型拟合较为困难，故PK/PD结合模型在单味中药及中药复方领域的应用受到极大限制。中药是中国医药事业的传统项目，更好地发掘利用中药来治病救人是医药工作者的奋斗目标。随着现代科技的发展，PK/PD研究愈加深入，因此建立有中医药特色的PK/PD结合模型十分必要，这对阐明中药多成分的作用机制和科学内涵、对中药的继承研究与开发具有重要意义。

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