基于Meta分析的2型糖尿病与消化系统癌症相关性研究现状探析＊

金铭歆，卢慧敏，褚润茹，马凯雯，郝一鸣，王忆勤

（上海中医药大学上海市健康辨识与评估重点实验室/中医四诊信息化实验室 上海 201203）

2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，患者虽然能够产生胰岛素，但是由于胰岛素抵抗，从而导致胰岛素作用不良，长此以往，胰岛素分泌量渐渐降低。而胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足最终导致了血糖水平的升高。统计数据显示[1]，2015年全球约有4.15亿人患有糖尿病，其中中国糖尿病人口数量高达1.096亿。在高收入国家，2型糖尿病约占糖尿病患病人数的87%-91%，预计到2040年，全世界将有6.42亿糖尿病患者。

近年来，越来越多的临床流行病学研究认为，2型糖尿病的发生、发展与癌症的发病率和致死率具有一定的相关性。杨篷等[2]研究发现2型糖尿病患者临床患癌率明显高于非糖尿病患者患癌率，并且随着年龄与糖尿病病史的增长，患癌率呈显著的上升趋势。Duggan等[3]研究发现胰岛素抵抗（IR）与不同类型癌症的高死亡率有关，即患癌的糖尿病患者比患癌的非糖尿病患者有更高的死亡率。同时Barone等[4]通过结合23种流行病研究的证据也发现糖尿病增加了不同类型癌症的死亡率。其中一部分流行病学研究调查了2型糖尿病与消化系统癌症的相关性，Mills等[5]发现患有糖尿病的结直肠癌患者较非糖尿病的结直肠癌患者有更高的肿瘤特异性死亡率和全因死亡率。随着2型糖尿病与癌症的相关性研究成果日益增多，不同时间、地区、人群、暴露因素等条件导致了结果的一致性欠稳定。而Meta分析是将研究同一问题的若干研究的同质结果或数据，进行合并分析，从而获取样本更大、覆盖地区更广的综合结果，使得研究结论更加可靠、更具有代表性。因此，本文回顾了近十年国内外研究者运用Meta分析，对2型糖尿病与消化系统癌症相关性进行研究的成果，概述如下。

1 2型糖尿病与上消化道癌症的相关性

1.1 2型糖尿病与口腔癌的相关性

口腔癌是较常见的一种恶性肿瘤，位列全身恶性肿瘤的第六位[6]，在一些高发的地区，每年新增的口腔癌病例占男性恶性肿瘤的25%[7]。目前2型糖尿病与口腔癌之间的联系存在着一些争议。Gong等[8]纳入了13项研究进行了meta分析，发现与非糖尿病人相比，2型糖尿病患者的口腔癌发生率明显增高（SRR=1.15，95%可信区间：1.02-1.29；P-异质性=0.277，I-2=15.4%)，并且同时发现2型糖尿病能够增加口腔癌的死亡率（SRR=1.41，95%可信区间：1.16-1.72），而且2型糖尿病与口腔癌前病变的风险增加有关（SRR=1.85，95%可信区间：1.23-2.80；P-异质性＝0.038，I-2=57.5%)。但是近十年来2型糖尿病对于口腔癌发生率及死亡率影响的Meta分析有限，因此两者之间的相关性需要通过更广泛的研究，进一步探讨。

1.2 2型糖尿病与食管癌的相关性

食管癌是发生于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，全球每年约有30万人死于食管癌，而我国平均每年因食管癌病死的患者高达15万人[9]。Huang等[10]对17项流行病学研究进行了Meta分析，以评估2型糖尿病与食管癌风险的关系。结果分析发现，与非2型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者患食管癌的风险有小幅度的增加（95%CL：1.12-1.50）。可是，近十年2型糖尿病与食管癌相关性的Meta分析有限，2型糖尿病与食管癌发病率、死亡率的关系还需进一步的研究。

1.3 2型糖尿病与胃癌的相关性

胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率都排在恶性肿瘤的第三位[11]。而一些研究也发现，糖尿病人群胃癌的发生率远高于非糖尿病人群[19]。Shimoyama[12]从PubMed数据库中检索出12项相关研究进行了Meta分析，结果发现2型糖尿病与胃癌显著相关，RR为1.41（P=0.006；95%CL：1.10-1.81)，并且通过数据分析显示，男女双方患者都表现出与胃癌的联系，但是女性患者表现出更高的风险（RR=1.90；95%：1.27-2.85；P=0.002)。不仅如此，结果还分析出2型糖尿病与胃癌的相关性表现在东亚的2型糖尿病患者身上（RR=1.77；95CL：0.90-1.68；P＜0.00001），并不表现在西方的2型糖尿病患者的身上（RR=1.23；95%CL：0.90-1.68；P=0.2)。Tian等[13]也通过在亚洲进行的研究分析发现糖尿病会增加胃癌的患病风险（summary RR=1.19；95%CL：1.07-1.32；I-2=29.8%），同时糖尿病还会增加胃癌的死亡率（summary RR=1.29；95%CL：1.04-1.59）。Yoon等[14]通过Meta分析发现预先存在的糖尿病使胃癌的风险增加了大约19%（RR=1.19；95%CL：1.08-1.3），但是这个结果与地域无关。胃癌与2型糖尿病的相关性是否有地域影响还需要进一步探讨，但是不可否认的是，2型糖尿病会增加胃癌的患病风险以及胃癌的死亡率。

2 2型糖尿病与下消化道癌症的相关性

2.1 2型糖尿病与结直肠癌的相关性

结直肠癌是西方国家导致男性和女性癌症死亡的三大原因之一[15]，而近几年来我国结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势[16]。Guraya等[17]通过Meta分析评价了2型糖尿病与结直肠癌风险的关系，分析结果发现2型糖尿病与结直肠癌风险之间呈正相关，（RR为1.12；95%可信区间：1.02-1.42）。Zhu等[18]纳入了36个队列研究，对2型糖尿病与结直肠癌预后的影响进行了Meta分析，发现与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在结直肠癌、结肠癌、直肠癌中生存期降低5年，总生存率分别降低18%、19%和16%，这一些列数据表明2型糖尿病对结直肠癌的总生存率有负面影响。Mills等[5]也将六篇文献纳入Meta分析，以研究糖尿病与结肠癌患者的全因死亡率、肿瘤特异性死亡率之间的关系，结果分析发现，糖尿病增加了结直肠癌患者17%的死亡风险（相对风险：1.17；95%CL：1.09-1.25），增加了12%的癌症特异性死亡率（相对风险：1.12；95%CL：1.01-1.24），这就说明，患有糖尿病的结直肠癌患者会有更高的全因死亡率和肿瘤特异性死亡率。

3 2型糖尿病与消化腺癌症的相关性

3.1 2型糖尿病与胰腺癌的相关性

胰腺癌是全球常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织国际癌症研究中心估计，2012年全球约有33.8万胰腺癌新发病例，占全部恶性肿瘤的2.4%，位居第15位[19]。而2010年我国胰腺癌新发病例68182例，死亡病例57 735例，胰腺癌发病率为5.19/10万[20]。2型糖尿病被认为可能是胰腺癌的危险因素，Song等[21]对四十四项研究进行了Meta分析，发现糖尿病病程≧2年的患者患胰腺癌的风险率（RR）为1.64（1.52-1.78），糖尿病病程≥5年的患者胰腺癌RR为1.58（1.42-1.75）。糖尿病病程≥10年的患者，患胰腺癌的RR（95%CL）为1.50。上述数据说明了长期患有糖尿病会增加患胰腺癌的风险。Mao等[22]将29项研究纳入了Meta分析，发现患有胰腺癌的糖尿病患者比患有胰腺癌的非糖尿病患者，有更高的死亡率（pooled HR:1.13;95%可信区间：1.04-1.22），新发糖尿病患者（病程≤2年）的pooledHR（95%CL）为1.52（1.20－1.93），长期糖尿病患者（病程＞2年）的pooled HR为1.22（0.83-1.80），这就说明2型糖尿病与胰腺癌患者死亡率增加有关，并且胰腺癌患者死亡率与糖尿病病程相关。不仅如此，Lv等[23]针对2型糖尿病是否对胰腺癌术后存活率造成影响进行了研究，结果分析发现，2型糖尿病对胰腺癌术后生存率有极高的负面影响（RR＝1.24；95%CL：1.05-1.45；P=0.01），并且发现相比起长期糖尿病（病程≥2年，RR=1.74；95%CL：0.86-3.52；P=0.12)，新发的2型糖尿病（病程＜2年，RR=1.54；95%CL：1.05-1.45；P=0.01)更对胰腺癌患者术后的生存率有负面影响。以上研究说明，长期患有糖尿病的患者会增加胰腺癌的发病风险，而新发糖尿病愈加降低了胰腺癌患者的术后生存率，因此糖尿病病程长短对于胰腺癌发生、发展的影响程度有待进一步商榷。

3.2 2型糖尿病与肝癌的相关性

原发性肝癌（肝癌）的发病率占全球成年人恶性肿瘤第六位，其预后差、死亡率极高。近年来有研究[24]认为，2型糖尿病与肝癌风险有关，2型糖尿病患者肝癌的发生率是非糖尿病患者的1.5-3倍[25]。Wang等[26]通过Meta分析得出2型糖尿病患者不仅患肝癌是非2型糖尿病患者的2.31倍，其死亡率也高达2.43倍。Wang等[27]也通过Meta分析得到2型糖尿病不仅增加肝癌的发病风险，也可能是肝癌预后的一个独立危险的因素。但是近十年来，2型糖尿病对肝癌发生率及死亡率影响的Meta分析有限，所以两者之间的相关性还需要深入的研究探讨。

4 降糖药与2型糖尿病并发消化系统癌症的相关性

二甲双胍是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一[28]，并且作为降糖药的二甲双胍还被研究出能够降低消化系统癌症的风险，提高生存率。He等[29]纳入了十五个研究进行Meta分析，结果分析发现使用二甲双胍可以降低10%的结直肠癌的发病率（OR=0.09，95%CL：0.85-0.96)。并且HR显示出使用二甲双胍的结直肠癌患者有得以改进的生存（HR=0.68，95%可信区间：0.58-081）。这就表明二甲双胍治疗可以轻微降低结直肠癌的发病率，并适度改善2型糖尿病患者的生存结局。但这种关联还需要更多的前瞻性研究来证明。Zhou等[30]发现在二甲双胍治疗下的胰腺癌患者与没接受二甲双胍治疗的患者相比，有更高的总体生存率（HR=0.84；95%可信区间：0.73～0.96）这个研究结果支持了二甲双胍可能是胰腺癌并发2型糖尿病患者的最佳降糖药物的观点。但应用二甲双胍治疗胰腺癌患者，提高生存率的观点还值得进一步研究和临床实践。Zhang等[31]通过Meta分析研究发现二甲双胍能够降低62%的肝癌风险（OR＝0.38；95%CL：0.24-0.59；P＜0.001）。

在其他类型降糖药与2型糖尿病并发消化系统癌症的相关性研究中，Zhao等[32]纳入了二十项五项研究进行了Meta分析，结果表明，系统的使用α-葡萄糖苷酶抑制剂与癌症风险降低相关（OR 0.86，95%CL 0.78-0.96），特别是胃肠道癌（OR 0.83，95%CL 0.71-0.97）。也就是说α-葡萄糖苷酶抑制剂可降低糖尿病患者患癌症的风险。

但是同时，孙邀[33]对6项病例研究和队列研究进行了Meta分析，探讨了2型糖尿病患者胰岛素治疗对结直肠癌风险的影响，发现接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者的结直肠癌风险反而增加了37%。因此使用胰岛素治疗已经患有结直肠癌的糖尿病患者，或者是进行结直肠癌手术后的糖尿病患者，究竟是会加重结直肠癌的病情严重程度，还是会出现积极影响，尚需要更广泛的病例进一步证实。

5 问题与展望

目前，2型糖尿病导致消化系统癌症的机制尚未明确，但可归结为以下几种可能性：①高血糖刺激糖酵解，使正常细胞恶变为肿瘤细胞[34]。②高胰岛素血症增加IGF-1分泌，刺激上皮细胞增生，最终导致癌症[35]。③2型糖尿病患者存在细胞免疫调节紊乱，进而诱发恶性肿瘤[36]。④血管内皮生长因子为肿瘤细胞的生长提供营养，促进恶性肿瘤的发生与发展[37，38]。但因为每个研究中存在着潜在的临床混杂因素，而Meta分析又属于观察性研究，在研究分析过程中不可避免地存在偏倚[39]。因此，是否将2型糖尿病作为消化系统癌症的危险因素之一，以及2型糖尿病对消化系统癌症预后存在的负面影响程度如增加患者死亡率等，还需综合多种研究方法进一步深入分析。

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