特发性肺间质纤维化发病机制的研究进展

张学燕

综述与讲座

特发性肺间质纤维化发病机制的研究进展

张学燕

特发性肺间质纤维化，是一种原因不明的以普通间质性肺炎为改变的慢性、弥漫性肺间质疾病。因其发病机制复杂，病情呈不可逆性进展，早期诊断困难，目前亦无有效的临床治疗措施且预后极差，其发病机制成为国内外研究的热点。主要从细胞、细胞因子等方面对近几年特发性肺间质纤维化的发病机制予以综述，或可促进机制的进一步研究，及对精准治疗有所裨益。

特发性肺间质纤维化；发病机制；研究进展

特发性肺间质纤维化（Idiopathic interstitial pulmonary fibrosis，IPF），是一种原因不明的以普通间质性肺炎为改变的慢性、弥漫性肺间质疾病，其组织病理学及影像学多显示为普通间质性肺炎的表现［1］。该病常起病隐匿，表现为呼吸困难进行性加重、乏力、消瘦、厌食，合并感染时可有发热，少数人有关节痛，刺激性干咳伴少量黏痰，可有黄痰及血痰，Velcro罗音，进行性低氧血症，最终发展为呼吸衰竭而致死［2］。因其发病机制复杂，病情呈不可逆性进展，早期诊断困难，目前亦无有效的临床治疗措施，因此预后极差，故而其发病机制成为国内外研究的热点。本文主要对近几年IPF的发病机制予以综述。

1 IPF流行病学

IPF是间质性肺疾病中最常见且最严重的类型，因其病因不明、不易诊断且呈进行性不可逆性发展，又缺乏有效治疗手段，故而预后极差，病死率极高。据国内外调查及研究报道：国内IPF平均发病年龄为66岁，发病高峰为70～80岁，国外发病年龄多为60～70岁［3］，男性稍多于女性。虽然不同地域人群的发病率、患病率有所差异，但尚不清楚是否受相关文化、地域、种族等因素影响：意大利IPF发病率为25.6~31.6/10万，患病率为7.5～9.3/10万［4］，美国IPF发病率为6.8~16.3/10万，患病率为14～42.7/10万［5］，英国IPF的患病率为10～25/10万［6］。IPF患者确诊后的平均生存时间为2.5～3.5年［7］，确诊后患者生存率随时间推移显著下降，其3年生存率为50%，5年生存率仅为20%［8］。通过目前国内IPF预后影响因素分析得知：性别、职业暴露、体重指数、中医证候积分、6分钟步行试验、氧分压、TLC%、FVC%、DLCO%、血沉、杵状指等均为影响IPF患者生存的因素，其中体重指数、6分钟步行试验、氧分压、血沉、杵状指是其主要影响因素［9-11］。2011年美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）、欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）、日本呼吸学会（Japanese Respiratory Society，JRS）、拉丁美洲胸科协会（Latin American Thoracic Association，ALAT）发布的特发性肺间质纤维化指南指出其高危因素有：吸烟、环境暴露、微生物因素、胃食管反流、遗传因素，这与国内相关病例研究结论一致。1990年—2000年，中华医学会呼吸病学分会对IPF调查发现：IPF病例数有明显增加趋势［12］。基于流行病学调查，只有对IPF高危人群定期检查以早发现早诊断早治疗，才能尽可能的改善患者生存质量，这也对IPF发病机制的研究提出进一步的要求。

2 IPF发病机制

目前，IPF的确切病因及发病机制尚不明确，从20世纪80年代左右提出的慢性炎性假说，到21世纪初提出的上皮细胞损伤后异常修复等，IPF发病机制众说纷纭，尚无定论。IPF的发病机制中涉及诸多细胞、细胞因子、趋化因子、基因表型等。在不明原因至肺损伤后，各种细胞及细胞因子间相互作用，最终形成肺间质纤维化。可见，各种细胞及细胞因子等在IPF发病过程中扮演了重要的角色。

2.1 与IPF相关的细胞及细胞因子IPF可能是由多种原因共同作用导致机体免疫功能紊乱而发病。有诸多研究表明，由遗传因素到疾病发生，期间还需要蛋白质表达、免疫系统及细胞因子网络的调控。近年来，越来越多的学者关注T细胞亚群及其细胞因子IL-4、IL6、IL-17、IL-23等在IPF发病机制中的作用，这也是近年来针对IPF病因学探讨的重要方面。

2.1.1 Th1、Th2细胞与IPF T细胞是主要的免疫细胞之一，在免疫功能中起着至关重要的作用，其功能及数量的异常在免疫系统紊乱中发挥了重要的作用。根据生物学功能的不同T细胞可分为Th1、Th2、Th17和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）四个亚型。

Th1细胞为CD4+T细胞亚群，是Th0细胞在IL-12、IFN-γ等细胞因子作用下分化而成，主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等。主要的生物学功能为参与调节细胞免疫，辅助细胞毒性T细胞分化，介导细胞免疫应答，参与迟发型超敏反应等。Th2细胞是在IL-4作用下分化而成，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等细胞因子，主要生物学功能是刺激B细胞增殖并产生免疫球蛋白，与体液免疫有关。相关研究表明：在IPF患者血清及支气管肺泡灌洗液（BALF）中Th2（IL-4）表达水平较对照组明显升高，Th1（IFN-γ）表达水平及IFN-γ/IL4（Th1/Th2）明显降低［13］。IFN-γ主要来源于Th1细胞，正常情况下，可促进Th0细胞向Th1细胞分化，并能抑制Th2细胞增殖，因此Th1细胞分泌的IFN-γ可能对IPF有保护性作用。IL-4是诱导Th0细胞向Th2细胞分化的重要细胞因子，其表达在IPF患者血清及BALF的增加可促进Th2细胞分化增殖。在博来霉素致小鼠肺纤维化过程中也发现：文献中选定4个时间点，3、7、14、28 d，Th1细胞数较对照组下降，于第14天达最低峰，Th2、Th17细胞较对照组明显上升，于第14天达最高峰［14］。国内另一项研究结果也与此一致，并在BALF中发现IFN-γ/IL4（Th1/Th2）与IPF患者预后呈正相关，IFN-γ/ IL4（Th1/Th2）可能是反映IPF预后的重要指标［15］。在IPF发病机制中，Th2细胞更多地表现为促纤维化作用，而Th1细胞则表现为抗纤维化作用，因此，Th1/Th2失衡可能在IPF发病过程中发挥了重要作用。

2.1.2 Th17细胞与IPF Thl7细胞是一类新发现的高表达IL-17的CD4+T细胞亚群，它在炎性疾病、机体防御反应中具有重要的意义，Th17细胞受Th1、Th2细胞的调控，却有别于Th1、Th2。Th17细胞的分化受多种细胞因子的影响，其中TGF-β、IL-6、IL-23和IL-21可以促进其分化，而IFN-γ、IL-2、IL-4等抑制其分化，其高表达IL-17，也产生IL-6和TNF-α。TNF-β与Th17细胞的分化密切相关，与IL-17具有协同作用，可以增强自身免疫细胞发生炎症反应。在IPF中，TNF-β具有刺激成纤维细胞增殖、促进胶原蛋白沉积、抑制细胞外基质降解的作用，从而促进纤维化的发生［16］。Thl7细胞在IPF发病中可能与IL-17A mRNA及蛋白的表达有关。国外学者在IPF患者痰液中发现IL-17A基因和蛋白表达水平较正常对照组异常升高，提示其在IPF发病过程中的重要作用［17］。动物模型发现：当TGF-β1缺乏时，Th17细胞数亦明显减少；当TGF-β1含量增加时，Th17细胞数亦随其增加而明显上升；若诱导小鼠TGF-β1异常表达，Th17细胞数则上升，继而小鼠出现免疫紊乱，甚至诱发自身免疫性疾病［18］。另有研究证实：通过IL-17A拮抗药，对二氧化硅诱导的肺纤维化有抑制作用［19］。这为Thl7细胞在IPF发病机制提供了又一重要证据。

2.1.3 Treg细胞与IPF早在1995年就有学者提出调节性T细胞（regulatoyy T cells，Treg）的概念，将老鼠CD4+CD25+细胞定义为Treg细胞，后又将CD4+CD25hi细胞定义为人Treg细胞，是具有免疫负性调节功能的T亚群，特异性表达转录因子Foxp3，以控制Treg细胞分化及其功能，另外，其分化可能还受IL-2及TGF-β的影响，可分泌抑制性的细胞因子，如IL-10、TGF-β。Treg细胞是外周免疫耐受的一种方式，它能保持人体免疫系统的耐受，抑制过强的免疫反应，防止因其导致的炎性疾病，在人体免疫系统的稳态中发挥着非常重要的作用。如果Treg细胞的数量及功能下降时，机体对自身抗原不能耐受，便会产生炎症反应，导致机体免疫紊乱，促进疾病的发生发展。多项研究表明，Treg细胞和IPF相关，Treg细胞可以通过与效应T细胞间的相互作用、分泌抗炎细胞因子、抑制抗原递呈细胞的功能、表达颗粒酶、穿孔素直接杀伤靶细胞等途径发挥免疫耐受作用。早在2009年国外就有学者研究报道：IPF患者外周血及BALF中Treg细胞数量明显低于非IPF患者，IPF患者外周血及BALF中Treg细胞抑制功能受损，BALF中Treg细胞对Th1、Th2细胞因子释放是抑制功能受损，且Treg细胞的功能缺陷与反映疾病严重程度的指标高度相关［20］。另有国内有研究报道与其一致：IPF患者外周血Treg细胞数量、Foxp3 mRNA的表达与正常对照组相比明显下降［21］。既往研究还发现：在肺纤维化患者支气管分泌物中检测到高表达的IL-17AmRNA、IL-23 mRNA［22］。动物模型研究证实：Th17细胞在肺纤维化大鼠模型中高表达，其肺组织Th17、IL-17、IL-23R表达增高，并与肺部炎症、肺纤维化密切相关［23］。IL-23是一种具有促炎作用的细胞因子，主要由三种细胞产生：Th1、巨噬细胞、树突状细胞等，可作用于记忆性T细胞、巨噬细胞、树突状细胞，能够诱导炎性细胞因子IL-17、IL-10、IL-12、IFN-γ的产生，其主要作用是发挥前炎症因子在炎症反应中的作用。相关研究已经证实了IL-23/ IL-17轴在自身免疫性疾病发生发展中的作用，如实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）、胶原诱导关节炎等。在小鼠模型中，若能降低IL-23的产生及刺激，IL-17的产生就会相应降低，也就可以降低小鼠EAE的发生，故IL-23在Thl7细胞亚群的分化维持中至关重要［24］。

众多研究表明，在IPF患者中存在Th2、Th17细胞功能上调，Th1、Treg细胞功能受损，可能在IPF发病过程中，Th2、Th17细胞表现为促纤维化作用，Th1、Treg细胞则表现为抗纤维化作用。因此，Th1/ Th2失衡、Th17/Treg失衡及IL23/Th17/IL17轴可能在IPF发病过程中发挥了重要作用。

2.2 与IPF相关生长因子

2.2.1 转化生长因子（TGF-β）转化生长因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）是一多功能蛋白质，可以影响多种细胞的生长，分化、细胞凋亡及免疫调节等功能。TGF-β属于TGF-β超家族蛋白。TGF-β与细胞表面的TGF-β受体（即丝氨酸/苏氨酸激酶受体）结合而激活其受体。其信号可以通过SMAD信号通路和/或DAXX信号通路传递。在肺间质纤维化过程中包括了成纤维细胞的聚集、细胞外基质的沉积、胶原形成、炎症反应、组织结构损伤、破坏，而TGF-β在肺纤维化形成和发展中发挥了重要作用，作为肺纤维化形成和发展启动者，不仅可以诱导成纤维细胞增殖，还促进了ECM成分合成及沉积。在肺损伤及炎症早期，TGF-β促进炎症发展，与内皮素、前列腺素F-2α参与级联放大炎症反应，进一步加重了肺组织的炎症损伤。TGF-β可以上调胶原和纤维粘连蛋白mRNA的表达水平，从而使ECM合成并沉积。在损伤愈合时，TGF-β会诱导成纤维细胞会大量聚集于损伤区域，从而促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并诱发胶原合成、沉积，进而导致肺纤维化的形成［25］。

2.2.2 结缔组织生长因子结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）是一种由349个氨基酸残基组成，分子量为34～38 KD的富含半胱氨酸的分泌肽。近年来大量研究发现：CTGF与肺、肝、心、肾、胰腺、血管、皮肤等许多组织器官纤维化发生发展密切相关。在IPF患者中，CTGF对成纤维细胞具有趋化及促有丝分裂作用，促进成纤维细胞增殖和细胞外基质的产生，可与TGF-β联合作用促进肺纤维化形成［26，27］。

2.2.3 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）于1974年发现，是一种刺激结缔组织等组织细胞增长肽类的调节因子，是贮存于血小板α颗粒中的一种碱性蛋白质，是主要的促细胞分裂素。肺内多种细胞可以表达PDGF受体。有研究报道：IPF患者体内PDGF水平较正常对照组显著升高。PDGF在TGF-β诱导下释放，对成纤维细胞有趋化作用，能刺激停滞于G0/G1期的成纤维细胞进入分裂增殖周期，促进其增殖分化，加重炎症反应［28］。

2.2.4 肝细胞生长因子肝细胞生长因子（hepatic growth factor，HGF）是一条由728个氨基酸残基组成的无活性单链分子，是重要的抗纤维化因子，能修复受损肺组织，是重要的保护性因子。HGF在体内识别c-Met受体（一种跨膜酪氨酸蛋白激酶），并与之结合，使酪氨酸蛋白激酶磷酸化，继而招募各种细胞并进行细胞间信号转导，以发挥生物学效应。国外学者在IPF患者中发现HGF、前列腺素E2（PGE2）分泌较对照组显著下降。PGE2可抑制成纤维细胞增生、成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、胶原合成。研究表明给予外源性PGE2可使IPF患者HGF表达增加［29］。因此HGF是其抗纤维化的一个重要的中间环节。HGF可以抑制上皮细胞凋亡；促进肺上皮细胞增生修复；抑制系膜细胞及成纤维细胞的活化；诱导肌成纤维细胞凋亡；诱导尿激酶纤溶酶原激活物（uPA）的表达，激活纤溶系统，抑制TGF-β的表达［30，31］。

2.3 抑瘤素-M抑瘤素（oncostatin M，OSM）属IL-6细胞因子家族，由活化巨噬细胞和T细胞产生，可抑制肿瘤细胞生长，诱导某些肿瘤细胞分化。在IPF患者中，OSM可促进成纤维细胞增殖、细胞外基质产生、抑制凋亡，使胶原在肺组织内过度沉积，从而促进IPF患者肺间质纤维化的进一步发生发展［32］。

2.4 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一组锌与钙离子依赖性的肽链内切酶，其酶切活力调控主要是通过酶原的激活与内源性的MMP抑制剂的抑制作用，金属蛋白酶组织抑制剂（metal protease inhibitors organization，TIMP）在其中发挥了重要作用。MMP生物学功能主要是降解细胞外基质蛋白质，修复病变组织，缓解肺间质纤维化。早前国内就有研究表明：在博来霉素诱导的大鼠肺间质纤维化过程中，早期大鼠肺组织病理变化以肺泡炎症为主，肺组织内MMP-2/9活性较正常对照组增高，后期以肺纤维化为主，肺组织TIMP-1/2表达较正常对照组明显增加，而MMP-2/9活性较正常对照组有所下降［33］。另有研究表明：骨髓间充质干细胞条件培养液可通过促进MMP-9/TIMP-1的升高来减轻博来霉素诱导的肺泡炎及肺纤维化［34］。上述研究表明：可能在肺纤维化过程中MMP-2/9可能减缓了肺纤维化的发展。

综上所述可见，无论是慢性炎性假说、上皮细胞损伤后异常修复，还是机体免疫紊乱等等，细胞、细胞因子、蛋白质表达、免疫系统调控等可能在IPF患者肺纤维化发生发展过程都发挥了重要作用。近年来，随着国内外学者对IPF发病机制研究的深入，相信在不久的将来IPF发病机制会越来越清晰，而对于其治疗可能会更加精准，也会有更加高效的治疗措施问世，从而有效缓解IPF患者罹患疾病所带来的身心及经济负担，这也是呼吸科医师共同努力的方向。

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［2016－05－23收稿，2016－06－20修回］［本文编辑：韩仲琪］

Research p rogress on the pathogenesis mechanism of idiopathic interstitial pulmonary fibrosis

ZHANG Xue-yan.
Dept.of Medical Service，the Hospital of TCM，Wuqing District，Tianjin 301700，China

Idiopathic interstitial pulmonary fibrosis（IPF）is an unknown-cause ordinary interstitial pneumonia change as chronic and diffuse interstitial lung disease.Because of its complex pathogenesis，irreversible condition progress and early diagnosis difficult for it as well，there is no effective clinical treatment of it，and it has very bad prognosis，therefore，its pathogenesis mechanism has become a hot research at domestic and abroad. The pathogenesis of idiopathic interstitial pulmonary fibrosis is reviewed this paper focuses on the pathogenesis of IPF from the cells，cytokines and other aspects of the pathogenesis of recent years researches，author believe that with the depth study，the pathogenesis of IPF in the future will become increasingly clear，might be promoted its further study，and which help to exactly treatment of this disease.

Idiopathic interstitial pulmonary fibrosis；Pathogenesis mechanism；Research progress

R563.1+3

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.01.030

301700天津市武清区中医院医务科（张学燕）