我国研发出克服急性髓性白血病特定耐药突变的新型抑制剂

近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心刘青松课题组和刘静课题组，研发出一种能够克服急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia,AML)的FLT3-ITD-F691L耐 药 突变的新型II型激酶抑制剂 CHMFLFLT3-213。 在15mg/kg/day的 剂 量下对MV4-11皮下移植瘤的小鼠模型体内的抗肿瘤活性进行检测，表现出高达97%的抑瘤率。这是继CHMFLFLT3-122和CHMFL-FLT3-165之 后，该团队在AML研究中的又一成果。研究成果在线发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上。

AML是成年人常见的急性白血病

AML是髓性细胞通过克隆、增殖、异常分化等方式快速渗透至骨髓、血液和其他组织（包括：脾、淋巴结、肝脏等组织）的造血系统异常的癌症，患者骨髓髓样干细胞单克隆性增生，并具有分化成熟障碍，超过25%的患者髓性细胞分化停止在早期髓性分化（母细胞）阶段。AML是成年人常见的急性白血病，发病率随年龄的增加而上升，一般15至39岁为发病高峰期。AML发病较快，常在数周或数月发病，主要表现为贫血、出血、骨痛、疲劳、发热、肝脾大等。患者生存率低，大部分未经过治疗的AML患者会在几周或几个月内死亡。

30%的AML由FLT3激酶突变引起

AML的常用治疗手段为联合序贯化疗，即获得初始缓解（诱导治疗）后进行缓解后治疗（巩固治疗）。如果患者对初始诱导治疗不敏感，还可以尝试放射治疗。但化疗以及放疗对人体均会造成一定程度的伤害，且不同人群预后差异很大。

研究表明，30%的AML是由于FLT3激酶突变引起的，目前世界上针对该激酶为靶点的抑制剂的研究和开发取得了进展，尤其是诺华集团的PKC412已于今年5月被美国FDA批准上市，这是首个被批准的FLT3激酶抑制剂。此外，还有多个FLT3激酶抑制剂目前正处于临床研究阶段。但在使用抑制剂的同时，耐药性的问题也随之而来，如：FLT3激酶区域与药物结合区域重要位点的二次突变：FLT3-ITD-F691L和FLT3-ITD-D835突变等。因此，针对FLT3-ITD-TKD的二次突变的靶向治疗是AML的研究热点。

CHMFL-FLT3-213在小鼠模型上表现出高达97%的抑瘤率

以依鲁替尼为母核结构，设计出能够克服多种耐药突变的Ⅱ型激酶抑制剂CHMFL-FLT3-213 刘青松课题组和刘静课题组通过高通量筛选的方法，发现已知药物BTK激酶抑制剂依鲁替尼可以选择性地有效抑制FLT3-ITD突变的AML细胞，但对FLT3-ITD-TKD的二次耐药突变则没有抑制作用。为了寻找能够克服二次突变所造成耐药的激酶抑制剂，他们再次以依鲁替尼为母核结构，通过理性设计的方法突破了依鲁替尼作为Ⅰ型FLT3激酶抑制剂的局限性，发现了能够克服多种耐药突变的Ⅱ型激酶抑制剂CHMFL-FLT3-213。

CHMFL-FLT3-213具有克服耐药突变的潜力 经过进一步的实验提示，CHMFLFLT3-213对FLT3-ITD突变的细胞MOLM-13、MOLM-14和 MV4-11的增殖，以及FLT3激酶自磷酸化和下游信号通路具有强烈的抑制作用，并对上述细胞的周期及凋亡有明显作用，但对FLT3野生型的AML细胞没有明显的影响。CHMFL-FLT3-213对BaF3-FLT3-ITD-F691L/D835Y等细胞也有很强的抗增值活性，这显示其具有很大的克服耐药突变的潜力。

CHMFL-FLT3-213成药性、生物活性较好 通过实验表明，CHMFL-FLT3-213在SD大鼠和小鼠中的口服生物利用率分别为18.8%和57.2%。在15mg/kg/day的剂量下,对MV4-11皮下移植瘤的小鼠模型的体内抗肿瘤活性进行检测，结果显示，CHMFL-FLT3-213表现出高达97%的抑瘤率，初步体现了其良好的成药性和较强的生物活性。

目前针对CHMFL-FLT3-213的进一步药物学评价正在进行中，该研究成果已申请了国际及国内的专利保护。此次研究工作获得了国家自然科学基金联合基金重点项目、中组部青年千人计划、中组部万人计划青年拔尖人才、中科院百人计划等的支持。